علاج قائم على الميكروبيوم لمرض باركنسون
يستخدم الباحثون البروبيوتيك لتقديم علاج مرض باركنسون
مرض باركنسون (PD) هو اضطراب تنكسي عصبي تدريجي يتميز بفقدان الخلايا العصبية واختلال وظيفي في الخلايا العصبية الدوبامينية الموجودة في المادة السوداء ، والتي تحتوي على مجموعة متنوعة من α-synuclein (α-syn).
يمكن استخدام الأدوية التي تزيد أو تحل محل الدوبامين في علاج شلل الرعاش. في الآونة الأخيرة ، أظهرت العديد من الدراسات أن جراثيم الأمعاء تلعب دورًا مهمًا في تنظيم والحفاظ على جوانب متعددة من فسيولوجيا المضيف بما في ذلك التمثيل الغذائي للمضيف والنمو العصبي.
في مقالة المراجعة هذه ، سيتم مراجعة دور ميكروبيوم الأمعاء في الآلية المسببة للـ PD. علاوة على ذلك ، ناقشنا الأساليب الحالية القائمة على الطب الصيدلاني للوقاية من شلل الرعاش وعلاجه ، متبوعًا بوصف سلالات معينة تؤثر على وظيفة الدماغ المضيف من خلال محور الأمعاء - الدماغ.
لقد أوضحنا بالتفصيل كيف تنتج ميكروبيوم الأمعاء النواقل العصبية مباشرة أو تنظم التركيب الحيوي للمضيف للناقلات العصبية. قد تحفز الناقلات العصبية التي تفرزها بكتيريا تجويف الأمعاء الخلايا الظهارية على إطلاق جزيئات التى تنظم الإشارات العصبية في الجهاز العصبي المعوي وبالتالى تتحكم في وظائف الدماغ وسلوكه من خلال محور القناة الهضمية.
تم اثبات أن التنظيم الميكروبي للنظام العصبي المضيف. يمكن أن تنتقل α-syn الذاتية لمسافات طويلة وثنائية الاتجاه بين ENS والدماغ من خلال نظام الدورة الدموية مما يمنحنا خيارًا جديدًا وهو إمكانية تغيير مجتمع ميكروبيوم الأمعاء في خيار علاجي جديد تمامًا لعلاج PD.
تظهر الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن العلاج الحيوي الحي الذي تنتجه بكتيريا البروبيوتيك الصحية آمن ، ويقلل من مضاعفات العلاج
كان استبدال الدوبامين على شكل أقراص ليفودوبا / كاربيدوبا هو العلاج القياسي الذهبي لمرض باركنسون (PD) لأكثر من ستة عقود. تعد جرعات الأقراص الفموية من L-DOPA 3-4 مرات / يوم فعالة جدًا في السيطرة على أعراض المرحلة المبكرة من PD).
ومع ذلك ، بعد فترة العمل الإكلينيكي التي تبلغ 5 سنوات تقريبًا ، أصبح هذا العلاج مرتبطًا بشكل متزايد بخلل الحركة الناجم عن L-DOPA (LID) والمضاعفات الحركية `` ON-OFF '' الناتجة عن التسليم غير المستمر والنابض لـ L-DOPA إلى مخ.
لمواجهة هذا التحدي ، تم ابتكار استراتيجية مبتكرة لتكملة الكائنات الحية الدقيقة للمضيف مع بكتيريا E.coli Nissle 1917 (EcN) التي تمت هندستها وراثيًا لإنتاج L-DOPA (EcNLDOPA) باستمرار دون أي آثار جانبية كبيرة.
من خلال تسخير تقنيات البيولوجيا التركيبية والهندسة الوراثية الناشئة ، تم إنشاء أربعة أجيال من EcNLDOPA (1-4) وتميزت بقدرتها على تخليق L-DOPA داخليًا من التيروزين باستخدام جين hpaB / C المؤتلف.
تم تحسين أنظمة EcNLDOPA1،2 المصممة مبدئيًا والقائمة على البلازميد من خلال تطوير أنظمة EcN3-4L-DOPA المدمجة بالكروموسوم والقابلة للتنظيم باستخدام الهندسة الوراثية المتقدمة Sce-ROPE. تم تقييم مستويات الحالة المستقرة للبلازما والدماغ L-DOPA والدوبامين ومستقلباته ، بالإضافة إلى استعمار القناة الهضمية لـ EcNLDOPA بمرور الوقت.
تظهر النتائج أن جميع سلالات EcNLDOPA تولد بشكل فعال L-DOPA بطريقة تعتمد على الجرعة والوقت في المختبر ، مما يشير إلى أنه يمكن تخصيص جرعة العلاج الحيوي لاحتياجات كل مريض.
كشفت الدراسة عن الحراكة الدوائية للفأر أن مستويات الحالة المستقرة من L-DOPA في البلازما والدوبامين في الدماغ يمكن تحقيقها عن طريق تناول عقار EcNLDOPA عن طريق الفم.
الأهم من ذلك ، أظهرت الدراسة للفعالية الدوائية لاستجابة L-DOPA في نموذج ماوس MitoPark التنكسي العصبي التقدمي لـ PD أداءً محسنًا في المهام الحركية والمعرفية والمزاجية.
تظهر دراسات الاستعمار أن العلاج الحيوي من EcNLDOPA لا يتطلب سوى جرعة واحدة أو مرتين يوميًا. تقدم العلاجات الحيوية الميكروبية EcNLDOPA الجديدة المعاد هندستها وذاتية التكرار نموذجًا جديدًا للعلاج L-DOPA قادرًا على ضمان فعالية طويلة المدى مع تقليل الآثار الجانبية
تنتج Escherichia Nissle 1917 المعدلة وراثيًا Levodopa (LDOPA) بطريقة منظمة ومتسقة وقادرة على تخفيف أعراض مرض باركنسون (PD) الحركية وغير الحركية في نموذج حيواني PD.
علاج قائم على الميكروبيوم لمرض باركنسون
الآلية المسببة لمرض باركنسون. يؤدي دسباقتريوز الجراثيم المعوية إلى زيادة نفاذية الأمعاء والتعرض الجهازي للسموم الداخلية البكتيرية ، وبالتالي بدء تعبير α-syn الزائد ودعم تشكيله الخاطئ لتكوين LBs. سوف تصل LBs المعوية من ENS إلى الجهاز العصبي المركزي من خلال العصب المبهم وتتحرك في النهاية إلى المادة السوداء وتتلفها ، مما يؤدي إلى ظهور الأعراض السريرية لمرض باركنسون. يتم التعبير عن بروتين α-syn بشكل عام في الجهاز العصبي المركزي مع وظيفة تعديل إمداد وإطلاق الدوبامين لتنظيم النقل العصبي في الدماغ ، بينما في أدمغة مرضى PD ، يتم التعبير عن بروتين α-syn بشكل مفرط ويشكل LBs يسبب الدوبامين الافراج انخفض. علاوة على ذلك ، فإن LBs هي أكثر الأنواع سمية في المخ. يمكن العثور على الخلل في الميتوكوندريا في ظل الظروف المرضية. تنتقل إشارات موت الخلايا المبرمج إلى الميتوكوندريا ، مما يتسبب في إطلاق Cyto C ، الموجود في الغشاء البيني للميتوكوندريا. ينشط Cyto C caspase9 ، مما يتسبب في تحلل البروتين ويؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية. في ظل الظروف الفسيولوجية العادية ، تتمتع الخلايا العصبية بقدرة عالية على مقاومة موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك ، عندما تكون الظروف مرضية ، يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج الذاتي بشكل غير طبيعي ويسبب تنكس الخلايا العصبية DA. يتم زيادة البكتيريا ، بما في ذلك Enterobacteriaceae و Ralstonia و Proteobacteria وما إلى ذلك في عينات البراز PD ، مما يرفع تركيز عديد السكاريد الدهني في الدم (LPS) وتركيز السموم الداخلية الأخرى. والبكتيريا مثل Bacillus spp. و Lactobacillus spp. و Streptococcus spp. التي يمكن أن تنتج الناقلات العصبية مثل حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA) والسيروتونين والدوبامين بشكل منفصل في عينات البراز PD. LB ، جسد ليوي ؛ الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المركزي. ENS، الجهاز العصبي المعوي؛ PD، مرض باركنسون. سيتو سي ، سيتوكروم سي ؛ DA ، الدوبامين.
اقرا ايضا الاختراق البيولوجى
إرسال تعليق