U3F1ZWV6ZTQ1NTI2MjU1ODUwODg2X0ZyZWUyODcyMTg5ODg4NTM0Nw==
لماذا يختلف تاثير الدواء الواحد من شخص لأخر؟
لماذا يختلف تاثير الدواء الواحد من شخص لأخر؟
يمكن أن يكون لدى الأشخاص المختلفين الذين يتناولون نفس الدواء استجابات مختلفة بشكل ملحوظ لنفس الجرعة.
في حين أن العديد من الأشخاص سيحصلون على الآثار المقصودة ، فقد يحصل البعض على فائدة قليلة أو معدومة ، وقد يصاب البعض الآخر بآثار جانبية غير مرغوب فيها.
بصفتي صيدليًا يبحث في سلامة الأدوية وفعاليتها ، فأنا أعلم أن هناك عدة أسباب لحدوث ذلك ، بما في ذلك الاختلافات الجسدية الفردية والتفاعلات الدوائية والالتهابات.
الاختلافات الجينية
يحتوي الكبد على مجموعة من الإنزيمات تسمى نظام السيتوكروم P450 التي تستقلب أو تكسر العديد من الأدوية حتى يمكن إزالتها من الجسم.
يحتوي الحمض النووي ، أو المادة الجينية ، للخلايا على مخطط لكيفية تكوين هذه الإنزيمات. لسوء الحظ ، يعاني بعض الأشخاص من أخطاء صغيرة في حمضهم النووي تسمى تعدد الأشكال ينتج عنها إنزيمات لا تعمل بشكل جيد.
إذا حدثت هذه الاخطاء في أجزاء من الإنزيم غير متورطة بشكل مباشر في تحلل الدواء ، فلن يكون لها تأثير يذكر على كيفية استقلاب الدواء جيدًا. ومع ذلك ، يمكن أن تؤدي الأخطاء التي تؤثر على الموقع النشط للإنزيم الذي يرتبط بالعقاقير إلى شل قدرته على تحطيم الدواء ،
وبالتالي يعني وجود المزيد من الدواء في الدم. إذا تجاوز ارتفاع تركيز الدم النطاق العلاجي للعقار ، فقد تحدث آثار جانبية خطيرة.
بعض الناس لديهم تعدد الأشكال الذي يوجه أجسامهم لتكوين اثنين من نفس الإنزيم بدلاً من واحد فقط. تعمل هذه "المُبيدات الفائقة" على تفكيك الأدوية بشكل أسرع من المعتاد ، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز الدواء الفعال في أجسامهم.
إذا قل التركيز عن الهدف العلاجي ، فقد لا يكون للدواء تأثير مفيد.
يمكن للأطباء اختبار الحمض النووي للمرضى للكشف عن هذه الإنزيمات المتعددة الأشكال. إذا تم الكشف عن تعدد الأشكال المعروف ، فيمكنهم تغيير الجرعة أو تجنب بعض الأدوية تمامًا إذا لم تعمل كما ينبغي أو من المرجح أن تسبب آثارًا جانبية.
تفاعل الأدوية
لا يفسر التباين الجيني سوى جزء من التباين في الاستجابة للأدوية. عامل آخر يجب مراعاته هو التفاعلات الدوائية.
تحجب بعض الأدوية الموقع النشط لإنزيم الكبد السيتوكروم P450 لذا لا يمكن إعادة استخدامه ، مما يمنع الأدوية الأخرى من الارتباط به والتمثيل الغذائي.
مع ارتفاع تركيزات الأدوية ، تزداد أيضًا مخاطر الآثار الجانبية.
على سبيل المثال ، يمكن لعقار الأميودارون الذي يعمل على إيقاع القلب أن يمنع عملية التمثيل الغذائي لمخفف الدم الوارفارين ، مما يؤدي إلى تركيزات عالية جدًا من الوارفارين والتي يمكن أن تؤدي إلى نزيف يهدد الحياة.
على العكس من ذلك ، يمكن أن تحفز الأدوية المضادة للصرع الفينيتوين وكاربامازيبين إنتاج المزيد من الإنزيمات الأيضية أكثر من المعتاد. قد يتم استقلاب الأدوية الأخرى بشكل أسرع من المعتاد ، وقد تُفقد آثارها المفيدة.
التهاب
عندما يصاب الجسم أو يصاب حديثًا ، تجلب الاستجابة الالتهابية خلايا الدم البيضاء وتزيد من تدفق الدم إلى المنطقة لتعقيم المشكلة وإصلاحها. من المفترض أن يستمر الالتهاب لفترات قصيرة فقط.
لكن أجهزة المناعة لدى بعض الأشخاص قد تهاجم أيضًا المناطق غير المصابة وتؤدي إلى التهاب مزمن يمكن أن يتلف الأنسجة والمفاصل ، أو حتى يزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب.
يمكن أن يؤدي الالتهاب الناتج عن عدوى جديدة أو مرض التهابي مزمن مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو الصدفية إلى إضعاف مدى نجاح إنزيمات مثل السيتوكروم P450 في استقلاب الأدوية.
بالإضافة إلى إنتاج إنزيمات السيتوكروم P450 ، يعد الكبد أحد الأعضاء الرئيسية التي تنتج بروتينات خاصة تسمى السيتوكينات والإنترفيرون التي تشارك في الاستجابة المناعية.
عندما التمثيل الغذائي للدواء ، مما يؤدي إلى انخفاض في تحلل الدواء. عندما تختفي العدوى أو يتم حظر مصدر الالتهاب بالعقاقير المضادة للالتهابات ، فإن قدرة الكبد على استقلاب الأدوية تعود إلى طبيعتها.
وهذا يعني أن شخصًا مصابًا بعدوى أو التهابًا مزمنًا قد يحتاج إلى جرعة أقل من الدواء عن المعتاد نظرًا لأن إنزيمات الكبد لا تتخلص منها بالسرعة المعتادة.
وعندما يتم حل هذا الالتهاب ، قد يحتاجون إلى زيادة جرعتهم للحفاظ على نفس التأثيرات المرغوبة التي كان ينشغل الكبد في صنع كل هذه البروتينات ، فإنه لا يملك القدرة على إنتاج العديد من إلانزيمات لديهم من قبل.
إحدى الطرق الرئيسية لمعرفة ما إذا كنت تعاني من زيادة الالتهاب هي فحص تركيز بروتين سي التفاعلي (CRP). في حين أن بروتين سي التفاعلي لا يسبب الالتهاب بشكل مباشر ،
فإن الجسم ينتج المزيد من بروتين سي التفاعلي نتيجة للالتهاب. لذا فإن زيادة بروتين سي التفاعلي في الدم اشارة إلى وجود التهاب أساسي ، وبالتالي زيادة قمع استقلاب الدواء.
العوامل الأخرى التي تؤثر على استقلاب الدواء
حتى إذا تم تجنب التفاعلات الدوائية وتم التحكم في الالتهاب ، فهناك العديد من العوامل الأخرى التي يمكن أن تؤثر على تأثيرات الأدوية.
يمكن أن يقلل تلف الكبد أو الكلى من جودة تكسير الأدوية وطردها في النهاية في البول أو الصفراء.
يؤثر حجم الجسم أيضًا على استجابة الدواء.
يتم تحديد تركيز الدواء في الجسم من خلال كل من الجرعة المعطاة وحجم سوائل الجسم للفرد. حيث ان تناول نفس جرعة الدواء لشخص أصغر حجمًا يؤدى إلى زيادة تركيزه فى الدم عن تلك التي يتم تناولها لشخص أكبر حجمًا. كالأدوية التى تُعطى للأطفال بجرعات أقل من البالغين.
وأخيرًا ، قد لا يكون لدى بعض الأشخاص العديد من المستقبلات في أجسامهم لربط الدواء بها وإنتاج آثاره ، أو أن المستقبلات الموجودة لديهم لا تعمل بشكل جيد. قد يكون هذا بسبب الطفرات الجينية أو المرض الأساسي. ستنتج جرعة متوسطة من الدواء استجابة محدودة فقط لدى هؤلاء المرضى.
تحدث إلى طبيبك
أحد أسباب وجود العديد من أنواع الأدوية والجرعات المتاحة لأمراض مختلفة هو أن استجابتك للعقار قد لا تكون مماثلة لاستجابة الشخص العادي. عندما تبدأ نظامًا جديدًا للأدوية ، فقد يتعين تعديله إلى المستوى الصحيح ، وسيتطلب ذلك الصبر والتعاون بينك وبين طبيبك.
لتحديد أي تفاعلات دوائية محتملة ، أخبر الصيدلي بجميع الوصفات الطبية والمنتجات التي لا تحتاج إلى وصفة طبية والمكملات الغذائية التي تتناولها.
إذا أصبت بعدوى أو مرضًا جديدًا يسبب الالتهاب ، فقد تحتاج إلى تقليل جرعات الأدوية الأخرى التي تتناولها حاليًا. إذا لاحظت آثارًا جانبية جديدة ، أخبر طبيبك أو الصيدلي على الفور.
إذا كنت تعاني من مرض التهابي مزمن حاد مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو الصدفية وبدأت في تناول دواء فعال مضاد للالتهابات ، فأخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كانت الأدوية الأخرى التي تتناولها لا تعمل كما كانت من قبل حتى يمكن تعديل جرعتك .
ما هي إنزيمات السيتوكروم P450؟
تشارك فصيلة البروتينات التي تسمى إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP) في تخليق واستقلاب مجموعة من المكونات الخلوية الداخلية والخارجية. تم التعرف على هذه الإنزيمات في العديد من الكائنات الحية ، بما في ذلك الحيوانات والنباتات والبكتيريا وحتى في عدد قليل من الفيروسات.
اشتق اسم "إنزيمات السيتوكروم P450" بسبب خصائصها المتعددة ؛ وهي مرتبطة بغشاء الخلايا (العصارة الخلوية) وتحتوي على صبغة الهيم (الكروم والفوسفور). عند ارتباطها بأول أكسيد الكربون ، تنتج هذه البروتينات طيفًا بطول موجة يبلغ حوالي 450 نانومتر.
سيتوكروم p450 إنزيم الكبد (CYP3A4 ، الإنسان) ، يلعب بروتين الكبد هذا دورًا مهمًا في إزالة السموم من الأدوية في جسم الإنسان.
كيف تعمل إنزيمات CYP؟
هناك سبع مراحل من دورة CYP التحفيزية.
أولاً ، ترتبط الركيزة بإنزيم CYP ، مما يؤدي إلى تغيير تكوين وتغيير حالة الدوران لحديد الهيم.
المرحلة الثانية هي رد فعل الاختزال الأولي لمجموعة الهيم (Fe3 +). ينقل NAD (P) H إلكترونًا إلى الهيم عبر سلسلة نقل الإلكترون ، مكونًا Fe2 +. ثم يرتبط الأكسجين بمجموعة Fe2 + heme مكونًا Fe2 + O2. في النهاية ، يصبح شكلًا أكثر استقرارًا ، Fe3 + O2.
المرحلة الرابعة هي تفاعل الاختزال الثاني ، والذي يتكون من Fe3 + O2-.
يتفاعل O2- بعد ذلك مع بروتونين ، مما يكسر الرابطة بين جزيئي الأكسجين ويشكل (Fe O) 3+.
تنقل ذرة الأكسجين المرتبطة بالحديد إلى الركيزة.
أخيرًا ، يتم تحرير المنتج من الإنزيم وتعود الحالة الإنزيمية الأولية.
السيتوكروم P450
دور إنزيمات CYP في البشر
لدى البشر ، توجد إنزيمات CYP بشكل أساسي داخل الشبكة الإندوبلازمية والميتوكوندريا لخلايا الكبد. ومع ذلك ، فهي توجد أيضًا في العديد من خلايا الجسم الأخرى. تشارك هذه البروتينات المرتبطة بالغشاء في عملية التمثيل الغذائي للعديد من الركائز الضارة ، مثل السموم
بالإضافة إلى ذلك ، فهي مهمة أيضًا في تركيب العديد من الركائز المفيدة ، مثل هرمونات الستيرويد (مثل الإستروجين والتستوستيرون) والأحماض الدهنية والستيرولات (مثل الكوليسترول والأحماض الصفراوية).
حتى الآن ، تم تحديد 57 جينًا مختلفًا من CYP في 18 عائلة بروتينية في الجينوم البشري. تحتوي بعض هذه الإنزيمات على أهداف محددة للغاية ، مثل الأروماتاز ، التي تستهدف الأندروجينات فقط لتحويلها إلى هرمون الاستروجين. ومع ذلك ، فإن بعض جينات CYP لها نطاق واسع من الوظائف.
دور إنزيمات CYP في استقلاب الدواء
واحدة من أكثر الأدوار المدروسة لأنزيمات CYP هي وظيفتها في استقلاب الدواء. تتحكم هذه البروتينات في سرعة تكسير الأدوية ومدة تواجد الأدوية في الجسم.
سيؤدي إنزيم CYP النشط بشكل مفرط إلى جعل الدواء غير فعال. ومع ذلك ، إذا لم تكن هذه الإنزيمات نشطة بما فيه الكفاية ، يمكن أن يبقى الدواء في الجسم لفترة طويلة مما يؤدي إلى حدوث تسمم.
من بين جميع بروتينات CYP المختلفة الموجودة في جسم الإنسان ، تشارك ستة منها في استقلاب 90٪ من الأدوية. هذه البروتينات هي CYP1A2 و CYP2C9 و CYP2D6 و CYP3A4 و CYP3A5 وأهمها CYP3A4 و CYP2D6.
يؤثر التباين الجيني داخل هذه الإنزيمات بشكل كبير على معدل تكسير الأدوية. يمكن لبعض الأدوية أيضًا تثبيط أو تنشيط الإنزيم أو حتى التسبب في تفاعلات ضارة من دواء إلى آخر وردود فعل سلبية. على سبيل المثال ، يمكن أن يكون لدى حوالي 1 من كل 15 فردًا رد فعل مفرط تجاه حاصرات بيتا بسبب الاختلاف الجيني.
بالإضافة إلى التباين الجيني ، يمكن لعوامل أخرى أن تؤثر على وظيفة هذه الإنزيمات. على سبيل المثال ، يمكن للنظام الغذائي أيضًا أن يؤثر على نشاط إنزيمات CYP.
يحتوي عصير الجريب فروت على جزيء يسمى الفلافانول له تأثيرات مثبطة على إنزيم CYP ويمكن أن يبطئ عملية التمثيل الغذائي للأدوية ، مما يؤدي إلى تأثيرات دوائية أقوى.
الأطعمة الأخرى التي تنشط إنزيمات CYP هي الأطعمة المشوية على الفحم والخضروات الصليبية (مثل البروكلي) ، والتي تقلل من تأثير الأدوية. عامل إضافي يؤثر على وظيفة هذه الإنزيمات هو التدخين. ينشط التدخين CYP1A2 ، مما يؤدي إلى زيادة التمثيل الغذائي للدواء وخفض مستويات الدواء في الجسم.
إنزيمات CYP والطب الشخصي
هناك بحث مكثف يتم إجراؤه باستخدام إنزيمات CYP في مجال الطب الشخصي.
مثال على الجين الذي تم التحقيق فيه كهدف محتمل للطب الشخصي هو جين CYP2C9 الذي يشارك في استقلاب الوارفارين. يتحكم منتج البروتين لهذا الجين في كمية الوارفارين التي يحتاجها كل مريض.
لذلك ، تم اقتراح أنه من خلال تحديد المتغير الجيني المحدد الذي يمتلكه المريض ، يمكن اتخاذ قرارات مستنيرة فيما يتعلق بالجرعات. يمكن أن يمنع هذا احتمال حدوث نزيف داخلي ، وهو أحد الآثار الجانبية الشائعة والخطيرة للوارفارين.
من خلال توصيف إنزيم CYP450 لكل فرد ، يمكن وصف مستويات جرعة الدواء المثلى للوقاية من مخاطر الجرعة الزائدة أو إمكانية العلاج غير الفعال.
ph_abeer_abdalla
إرسال تعليق