U3F1ZWV6ZTQ1NTI2MjU1ODUwODg2X0ZyZWUyODcyMTg5ODg4NTM0Nw==
اكتشاف بروتين يوبيكويتين لمكافحة بكتيريا السالمونيلا
اكتشاف بروتين يوبيكويتين لمكافحة بكتيريا السالمونيلا
يستضيف بروتين يوبيكويتين علامات الدهون لمحاربة البكتيريا
تكافح الخلايا المضيفة البكتيريا الغازية باستخدام عملية تحلل يتم تسهيلها بواسطة بروتين يوبيكويتين. يكشف اكتشاف الإنزيم المضيف المسؤول والهدف البكتيري أن هذه العملية تتحدى العرف.
تشكل البكتيريا داخل الخلايا مثل السالمونيلا تهديدًا كبيرًا لصحة الإنسان. تدخل هذه الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض الخلايا البشرية مغطاة بغشاء مشتق من المضيف ، والذي يشكل بنية تسمى فجوة.
للتكاثر ، تحتاج السالمونيلا بعد ذلك إلى الوصول إلى السيتوبلازم ، وهو إنجاز يتم إدارته عادةً من خلال تمزق الفجوة.
كشف العلماءعن وضع الخط الأمامي للهجوم ضد السالمونيلا الغازية - وهي آلية وآلية غير معروفة سابقًا تميز السالمونيلا بالبروتين المضيف يوبيكويتين.
تعمل هذه العلامات على تحريك الأحداث التي تؤدي إلى تدهور الجراثيم الغازية.
انتشار عديدات السكاريد الدهنية في كل مكان بواسطة RNF213 أثناء العدوى البكتيرية
كان معروفًا بالفعل أن عملية التدمير هذه تتضمن طلاء السالمونيلا بـ يوبيكويتين.
يؤدي وجود السالمونيلا الموسومة باليوبيكويتين في السيتوبلازم إلى إطلاق استجابة دفاعية عندما ترتبط بروتينات الإشارة بالميكروب الموسوم.
يؤدي هذا إلى تكوين عضية ذات غشاء مزدوج تسمى جسيم البلعوم الذاتي ، والتي تغلف البكتيريا 3،4. ثم يندمج الجسيم الذاتي مع آلية التدمير - وهي عضية تسمى الليزوزوم 5،6.
العديد من الخطوات في هذه العملية مفهومة ، لكن العوامل المساهمة في الخطوة الأولية ، الجزيء البكتيري المعدل بواسطة يوبيكويتين والإنزيم الذي يميز السالمونيلا مباشرة ، لم يكن معروفًا من قبل.
عادةً ما يتم ربط Ubiquitin بالبروتينات المستهدفة من خلال الروابط التساهمية مع المجموعات الأمينية (وفي حالات نادرة ، الهيدروكسيل) على البروتينات.
يتم تحفيز تفاعلات الانتشار في كل مكان بواسطة ما يسمى إنزيمات E3 ligase. في الواقع ، فإن العديد من البروتينات البكتيرية والمضيفة موجودة في كل مكان أثناء الإصابة بالسالمونيلا.
تم اقتراح العديد من ligases E3 على أنها تلعب دورًا في مكافحة السالمونيلا. ومع ذلك ، بشكل غير متوقع ،
ليس فقط أن انتشار السالمونيلا في كل مكان يتم تحفيزه بواسطة آلية مختلفة عن تلك المستخدمة بواسطة ليجاز E3 الكلاسيكي ، ولكن أيضًا أن هدف الانتشار الشامل نفسه ليس حتى بروتينًا.
من الدراسات المجهرية والكيميائية الحيوية ، جمع المؤلفون أدلة تشير إلى الهدف البكتيري للانتشار في كل مكان باعتباره مكونًا دهنيًا لسطح الغشاء البكتيري - جزيء عديد السكاريد الدهني (LPS).
يتكون LPS من دهون A في الغشاء الخارجي للبكتيريا والسكريات وما يسمى بجزيئات مستضد O (الشكل 1).
مسلحين بطفرات السالمونيلا التي غيرت نسخ LPS ، وباستخدام التصوير فائق الدقة لتتبع المراحل المتميزة من الانتشار الشامل ، حلل المؤلفون انتشار السالمونيلا المنقى من الخلايا البشرية المضيفة.
وجدوا أن أهداف الانتشار في كل مكان كانت قابلة للذوبان بعد الغليان. تتوافق هذه النتيجة مع هدف الانتشار الشامل الذي ليس بروتينًا.
شكل 1
الشكل 1 | استجابة دفاع الإنسان للعدوى تحدد الدهون البكتيرية. يمكن لبكتيريا السالمونيلا أن تغزو الخلايا البشرية ، حيث يحيط بها الغشاء المضيف في بنية تسمى فجوة.
تمزق الفراغ يمكّن الكائنات الحية الدقيقة من الوصول إلى السيتوبلازم. تقوم الخلايا المضيفة باستجابة دفاعية لإزالة العدوى ، والتي تعتمد على تمييز البكتيريا ببروتين يوبيكويتين (Ub).
أن حدث الانتشار الأولي في كل مكان يتم توسطه بواسطة الإنزيم RNF213 ويستهدف عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية (LPS).
حتى الآن ، تم تحديد البروتينات بدلاً من الدهون كأهداف انتشار في كل مكان. يتكون LPS من الدهون A والسكريات تسمى النواة الداخلية واللب الخارجي وجزيئات مستضد
. أبلغ عن أن RNF213 علامات للدهن A مع يوبيكويتين. يتم بعد ذلك تجنيد بروتين LUBAC ، الذي يمكنه أيضًا إضافة اليوبيكويتين إلى الأهداف 3،4 ، وبناء سلسلة من جزيئات اليوبيكويتين المرتبطة بركيزة بكتيرية غير محددة (والتي قد تكون بروتينًا غير معروف ،
وربما يكون بروتينًا مرتبطًا بـ LPS أو حتى جزيء يوبيكويتين المرتبط بـ LPS). يؤدي تكوين سلسلة يوبيكويتين إلى إطلاق إشارات تدفع الاستجابات الدفاعية ، وتتحلل البكتيريا.
للتأكيد بشكل لا لبس فيه على أن LPS هو الهدف من وضع علامات يوبيكويتين ،
استخدمت الطرق الكيميائية والجينية التي استبعدت المجموعات الأمينية من البروتينات أو الجزيئات الكبيرة الأخرى كمواقع للتعديل بواسطة يوبيكويتين.
بعد ذلك ، باستخدام مقتطفات من الخلايا البشرية المضيفة كمصدر لإنزيمات الانتشار في كل مكان ، والبكتيريا من السلالات التي تحتوي إما على الدهون A بمفردها أو بأشكال مختصرة من LPS على سطح البكتيريا ،
أعاد المؤلفون تشكيل حدث الانتشار في كل مكان في المختبر. حدد هذا الدهن A على أنه الشكل الأدنى من LPS الخاضع للتكاثر في كل مكان ، ومن المحتمل على مجموعات الهيدروكسيل ، أو مجموعات الفوسفات ، أو كليهما.
زودت إعادة تشكيل LPS في كل مكان المؤلفين بطريقة لتحديد إنزيم E3 ligase. من خلال تنقية كيميائية حيوية ماهرة ، حدد الإنزيم الغامض على أنه البروتين RNF213.
يحتوي هذا الإنزيم الكبير على مجالات ذات وظيفة معروفة (مجال حركي AAA يشبه الدينين ومجال RING المرتبط بالزنك) وغيرها من الوظائف غير المعروفة.
ترتبط الطفرات في الجين المشفر لـ RNF213 باضطراب دماغي وعائي يسمى مرض مويا مويا 9. يؤدي حذف هذا الجين في الخلايا إلى تأثيرات متنوعة - مثل تخفيف السمية المرتبطة بالدهون أو التأثير على الإشارات المرتبطة بموت الخلية أو وظيفة الجهاز المناعي - مما يدل على أن RNF213 له وظائف متعددة.
تم اكتشاف نقل بروتين يوبيكويتين متلبسًا
اختبر العلماء نسخًا من RNF213 تفتقر إلى مجالات محددة أو مع تعديلات في بقايا الأحماض الأمينية الوظيفية المعروفة.
أظهر هذا أن المجال AAA الشبيه بـ dynein له دور في الانتشار الشامل ، ولكن لم يتم العثور على مثل هذا الدور الواضح لمجال RING.
هذا أمر مثير للدهشة لأن مجال RING هو السمة المميزة لمعظم Ligases E3 ، على الرغم من أن نتائج المؤلفين تتفق مع دراسة هيكلية تفيد بأن نطاق RING ليس مطلوبًا لـ RNF213 حتى ينتشر في كل مكان.
حدد الحافز الجزيئي في RNF213 الذي يعتبر نموذجيًا لمجالات ارتباط الزنك بالبروتينات ، والتي تتكون من أربعة سيستين (C) واثنين من بقايا حمض أميني (H) (CHC3H) على أنها ضرورية لتكاثر LPS في المختبر.
كيف يمكّن انتشار LPS الخلايا المضيفة من التخلص من السالمونيلا؟ تشير الدراسات السابقة 3،4 إلى أن E3 ligase المعروف باسم LUBAC يجمع ما يسمى سلاسل اليوبيكويتين الخطية ،
والتي تتكون من خلال ربط الطرف الكربوكسي لوبيكويتين واحد بالنهاية الأمينية لليوبيكويتين المجاور في السلسلة.
هذه السلاسل لها دور مزدوج في مكافحة البكتيريا. يقومون بتجنيد بروتينات الإشارة لتنشيط الاستجابات المناعية ، كما يقومون بتجنيد بروتينات مستقبل الالتهام الذاتي التي تعزز تكوين البلعمة الذاتية.
بالنظر إلى أن تجنيد LUBAC للبكتيريا يتطلب حدثًا سابقًا في كل مكان لبدء تجميع السلسلة الخطية ، اختبر المؤلفون ما إذا كان RNF213 يقود هذا الحدث السابق.
في الواقع ، أفاد المؤلفون أن الخلايا التي تفتقر إلى RNF213 ، أو التي تحتوي على طفرات تتوافق مع شكل CHC3H الخاص بـ RNF213 ، فشلت في تجنيد LUBAC وتراكم سلاسل اليوبيكويتين الخطية (لا يزال يتعين تحديد الهدف البكتيري لتكاثر الانتشار في كل مكان بوساطة LUBAC).
نتيجة لذلك ، فشلت هذه الخلايا أيضًا في تجنيد مستقبلات الالتهام الذاتي المرتبطة باليوبيكويتين.
تؤكد هذه النتائج وجود LPS المعتمد على RNF213 في كل مكان باعتباره البادئ الرئيسي للتخليص البكتيري من الخلايا المضيفة.
على الرغم من أن انتشار البروتينات في كل مكان أمر راسخ ، فإن نقل اليوبيكويتين إلى مادة دهنية هو ، على حد علمنا ، غير مسبوق.
تثير هذه الدراسة العديد من الأسئلة للتحقيق في المستقبل. هل يمكن أن تكون هناك أهداف أخرى غير بروتينية ، بما في ذلك الدهون أو الكربوهيدرات؟
بالنظر إلى أن RNF213 مرتبط بمرض المويا مويا ، سيكون من المفيد التحقق مما إذا كانت التغيرات في انتشار البكتيريا لها دور في هذا الاضطراب غير المفهوم جيدًا.
ومن المثير للاهتمام أنه وجد أن الطفرات في RNF213 المرتبطة بالأشخاص المصابين بمرض المويا مويا لا تسبب خللًا في انتشار LPS البكتيرية ، مما يشير إلى أن العيوب الوظيفية الأخرى - التي من المحتمل أن تنطوي على الانتشار غير التقليدي في كل مكان - تسبب المرض.
تظل التفاصيل الكاملة لآلية الانتشار الشامل التي تستهدف LPS لغزا. يتضمن الحدث بروتين UBCH7 ، الذي ينقل عادةً يوبيكويتين إلى بقايا حمض أميني سيستين على ليجاس E3 استعدادًا للنقل اللاحق لهذا اليوبيكويتين إلى الهدف.
ومع ذلك ، يعد تحديد بقايا السيستين المرشحة على RNF213 أمرًا صعبًا لأن بنية الشكل المتضمن في الانتشار الشامل لم يتم التقاطها في البيانات الهيكلية المجهرية للإلكترون المبرد 8 لـ RNF213.
يبدو من المحتمل أن RNF213 لن يكون وحده في استخدام آليات الانتشار غير التقليدية في كل مكان.
تعتبر كيفية التعرف على LPS بالضبط ، وكيف يساهم المجال الحركي AAA الشبيه بـ dynein في وظيفة RNF213 ، أسئلة مثيرة للاهتمام للمستقبل.
قد تساعد الإجابات في تحديد ما إذا كانت هناك أهداف أخرى غير بروتينية لـ RNF213.
يوفر خطوة رئيسية إلى الأمام في فهمنا لنظام يوبيكويتين ، ويشير إلى المزيد من الأسرار التي تنتظر الكشف عنها.
ph_abeer_abdalla
مكمل وظيفي ممتاز للدماغ - الذاكرة ، التركيز ، الوضوح - معزز منشط الذهن مع DMAE ، Bacopa Monnieri ، L-Glutamine ، فيتامينات متعددة ، معادن متعددة - Arazo Nutrition
قم بزيارة متجر Arazo Nutrition Store
4.1 من 5 نجوم ٢ ٧٧٣ التقييمات | 101 أجاب على الأسئلة
أرازو نيوترشن - مكمل تعزيز الدماغ
صنع فى أمريكا
مصاغ علميا لقد جمعنا بعناية الكمية المناسبة من 41 مكونًا في تركيبة ممتازة مصممة لتعزيز تركيزك وذاكرتك وتركيزك ووضوحك ؛ مثالي لطلاب الجامعات والأمهات المشغولات وكبار السن الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا
التركيز والذاكرة والوضوح. Brain Plus هو منشط الذهن الطبيعي بالكامل ، تم صياغته للمساعدة في دعم الذاكرة والإدراك ؛ سيؤدي المزيج المثالي من المكونات إلى زيادة الأكسجين والدورة الدموية في الدماغ وخلايا المخ والخلايا العصبية ؛ سوف تتذكر بسهولة أكبر وستفكر بشكل أفضل دون ضباب أو إجهاد في الدماغ
دعم الإجهاد والمزاج. مصمم لزيادة أدائك العقلي وتعزيز المزاج الإيجابي وزيادة الطاقة الطبيعية وتكثيف إمكاناتك العقلية الكاملة ؛ تشعر بأن عقلك ينشط من جديد ، ويقاوم التوتر ، ويساعدك على البقاء يقظًا ومركّزًا على أهم مهامك ؛ دفعة كبيرة لوظائف المخ
جرعة مناسبة مرة واحدة يوميًا ؛ قمنا بتضمين DMAE ، Bacopa ، L-Glutamine ، Gaba ، بذور العنب ، أوراق الزيتون ، القرفة ، Phosphatidylserine ، الفيتامينات المتعددة وأكثر ؛ لا مزيد من الفوضى في خزاناتك وأسطح العمل بعدة زجاجات ؛ برين بلس هو كل ما تحتاجه ، مرة في اليوم ؛ قمنا بدمج 41 نوعًا من الأعشاب والفيتامينات المتعددة في جرعة يومية واحدة قوية
موثوق؛ صنع في منشأة معتمدة من GMP في أمريكا واختبار طرف ثالث للتأكد من نقاوته
إرسال تعليق