لقاح فيروس الأنفلونزا الشامل القائم على Hemagglutinin الكيميري يستحث مناعة واسعة وطويلة الأمد
تتغير فيروسات الأنفلونزا الموسمية باستمرار من خلال الانجراف المستضدي ولا يمكن التنبؤ بظهور فيروسات الأنفلونزا الجائحة من خلال التحول المستضدي.
لقاحات فيروس الأنفلونزا التقليدية تحفز الأجسام المضادة المعادلة الخاصة بالسلالة ضد مجال الرأس الكروي المناعي المتغير لبروتين هيماجلوتينين الفيروسي.
وهذا يتطلب إعادة صياغة متكررة للقاحات والتأهب لمواجهة الجائحة.
في هذا الاختبار المكتمل ، والمراقب ، والعشوائية ، والمراقبة بالغفل (NCT03300050) ، تم اختبار السلامة والمناعة للقاحات الكيميرية القائمة على هيماجلوتينين على بالغين أمريكيين أصحاء تتراوح أعمارهم بين 18 و 39 عامًا.
هدفت الدراسة إلى اختبار سلامة اللقاحات وقدرتها على استنباط أجسام مضادة تفاعلية متصالبة على نطاق واسع ضد مجال ساق الهيماجلوتينين.
تم تسجيل المشاركين في خمس مجموعات لتلقي التطعيمات مع اللقاح المضعف الحي متبوعًا بلقاح AS03 المعطل المعطل (ن = 20) ، اللقاح الحي الموهن يليه اللقاح المعطل (العدد = 15) ،
اللقاح المعطل مرتين AS03 (ن = 16) أو الدواء الوهمي (ن = 5 ، داخل الأنف متبوعًا بالعضل ؛ ن = 10 ، مرتين في العضل) على بعد 3 أشهر.
تم العثور على التطعيم ليكون آمنًا ويحدث استجابة مناعية واسعة وقوية ودائمة وعملية تستهدف ساق الهيماجلوتينين المحمي والمسيطر عليه.
تشير النتائج إلى أن الهيماجلوتينين الخيمري لديه القدرة على تطوير لقاحات عالمية تحمي بشكل واسع من فيروسات الإنفلونزا
تعد عدوى فيروس الإنفلونزا مصدر قلق كبير للصحة العامة. تسبب الأنفلونزا الموسمية ما بين 290.000 و 650.000 حالة وفاة كل عام على مستوى العالم ، وفقًا لمنظمة الصحة العالمية.
بالإضافة إلى ذلك ، تحدث أوبئة الأنفلونزا على فترات غير منتظمة ويمكن أن تودي بحياة الملايين.
المثال الأكثر تدميراً هو جائحة H1N1 عام 1918 ، والذي تسبب في وفاة 40 مليون شخص وفقًا لتقديرات متحفظة.
تحتوي لقاحات فيروس الأنفلونزا الموسمية الحالية على ثلاث أو أربع سلالات من فيروس الأنفلونزا تغطي الفيروسات المنتشرة في البشر.
يتم تجميع هذه الفيروسات بناءً على اختلافاتها في التطور في فيروسات الأنفلونزا أ وإنفلونزا ب.
يتم تفريق سلالات فيروس الأنفلونزا أ إلى فيروسات المجموعة 1 والمجموعة 2 وفيروسات H1N1 و H3N2 المدرجة في اللقاح هي جزء من هذه المجموعات المعنية.
تتكون فيروسات الإنفلونزا B من سلالتين (B / Yamagata / 16/88-like و B / Victoria / 2/87-like) ويتم تضمين إحدى سلالات الأنفلونزا B أو كليهما في اللقاحات الموسمية كل عام.
تعمل هذه اللقاحات بشكل جيد عندما تتطابق بشكل جيد مع سلالات الفيروس المنتشرة.
ومع ذلك ، فإن تركيبة سلالة اللقاح تعتمد على التنبؤ وتحدث حالات عدم التطابق بشكل متكرر نسبيًا
2. أحد الأنواع الفرعية لفيروس الأنفلونزا A الموسمية ، H3N2 ، انقسم مؤخرًا إلى عدة مجموعات متميزة من المستضدات التي تدور بشكل مشترك ، مما يزيد من مشكلة عدم تطابق اللقاح.
وبالمثل ، فإن فيروسات الإنفلونزا B من سلالتي B / Victoria / 2/87-like و B / Yamagata / 16/88-like تكتسب تنوعًا مستضديًا متزايدًا وبالتالي يصعب التنبؤ بها ومطابقتها مع اللقاح.
الوضع أسوأ بالنسبة للفيروسات الوبائية الناشئة ، حيث لا يمكن التنبؤ بهذه الفاشيات ويمكن أن تظهر بسرعة.
بالنسبة لسلالات الفيروس الوبائي الجديدة ، يجب إنتاج لقاحات متطابقة. يستغرق هذا ما يقرب من 6 أشهر ، وخلال هذه الفترة يكون السكان عرضة للخطر 7
. لذلك ، فإن تطوير لقاح عالمي لفيروس الأنفلونزا يمكن أن يقي من جميع فيروسات الأنفلونزا هو أحد مجالات التركيز الرئيسية لمجتمع البحث.
تستهدف لقاحات فيروس الأنفلونزا الحالية في الغالب المجال الرئيسي المناعي للهيماجلوتينين الفيروسي (HA) وبالتالي فهي محددة بالسلالة.
غالبًا ما يكون لهذه الأجسام المضادة نشاط تثبيط التراص الدموي (HI) ، والذي يرتبط عادةً بالحماية من عدوى فيروس الإنفلونزا والمرض
. لسوء الحظ ، فإن مجال الرأس من البلاستيك بدرجة عالية 10،11 والفيروس يهرب من التحييد عن طريق تحور هذا الجزء من HA ، من خلال آلية تسمى الانجراف المستضدي.
يتم الحفاظ على مجال ساق الغشاء القريب من HA أكثر مقارنة بمجال الرأس.
ثبت أن الأجسام المضادة أحادية النسيلة المعزولة من الفئران 13 والبشر 14 التي تستهدف هذا المجال تعمل على تحييد سلالات فيروس الإنفلونزا المتنوعة في المختبر على نطاق واسع وحماية الحيوانات من تحديات فيروس الإنفلونزا.
وتجدر الإشارة إلى أن غالبية هذه الأجسام المضادة ترتبط بالمجموعة 1 أو المجموعة 2 أو HAs لفيروس الأنفلونزا B (الشكل 1) 15،16.
تم عزل الأجسام المضادة التي تتفاعل بين المجموعات بشكل أقل. الأهم من ذلك ، لقد ثبت مؤخرًا أن الأجسام المضادة للساق ترتبط بالحماية من عدوى فيروس الإنفلونزا لدى البشر.
تتضمن آلية عمل هذه الأجسام المضادة المعادلة المباشرة للفيروسات ، وتثبيط تنشيط HA ، وتثبيط الخروج ، وتثبيط نشاط النورامينيداز من خلال العائق الفراغي ،
والأهم من ذلك ، وظائف المستجيب بوساطة تفاعلات مجال الأجسام المضادة Fc مع مستقبلات Fc (FcRs) الموجودة على الخلايا المستجيبة (على سبيل المثال ، السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC) والبلعمة الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد
ADCp
، يمتلك البشر البالغون مناعة موجودة مسبقًا ضد H1 HA بما في ذلك الأجسام المضادة وخلايا الذاكرة B ذات الخصوصية في مجال القصبة.
التطعيم المتسلسل باستخدام تركيبات cHA التي تتميز بمجالات الرأس من الأنواع الفرعية لفيروس أنفلونزا الطيور ولكنها تشترك في نفس مجال ساق H1 ، قد يعيد توجيه الاستجابة المناعية إلى ساق مفرط المناعة من خلال الاستدعاء الانتقائي لاستجابات خلية الذاكرة B.
ب ، شجرة النشوء والتطور لفيروس الأنفلونزا HAs.
تم إنشاء الشجرة باستخدام تسلسل الأحماض الأمينية في ClustalOmega وتصور باستخدام FigTree.
المجموعات والكتل مشروحة. تم استخدام H1 (الظل الأخضر) كمجال ساق في تركيبات اللقاح ؛ تم استخدام H5 و H8 (مظلل باللون الأرجواني) كمانحين للمجال الرئيسي لبناء اللقاح. تم قياس اتساع استجابات الجسم المضاد باستخدام H2 و H9 و H18 HAs كامل الطول (الظل الأزرق) بالإضافة إلى ساق H1. يمثل شريط المقياس فرقًا بنسبة 5٪ في هوية الأحماض الأمينية. ج ، تصميم الدراسة بما في ذلك التطعيم والنقاط الزمنية لأخذ العينات. مساعد ؛ عضلي. أنا ، داخل الأنف.
تجعل مناعة رأس HA من الصعب إحداث استجابة قوية للأجسام المضادة ضد مجال القصبة.
لإعادة توجيه الاستجابة المناعية من الرأس إلى مجال القصبة ، قمنا بتطوير إستراتيجية تطعيم خيمرية متسلسلة HA (cHA).
تتكون cHAs من مجموعة 1 أو مجموعة 2 من نطاقات الساق بالاشتراك مع مجالات الرأس من الأنواع الفرعية لفيروس أنفلونزا الطيور.
حملت التركيبات cHA المستخدمة في هذه الدراسة مجالات الرأس من الأنواع الفرعية H8 و H5 HA جنبًا إلى جنب مع ساق H1 (الشكل 1).
التطعيم المتسلسل للحيوانات التي تحتوي على cHAs التي تشترك في نفس الساق ولكن لها رؤوس متباعدة يؤدي إلى ارتفاع عيار الأجسام المضادة ضد مجال القصبة ويوفر حماية واسعة ضد التحدي مع فيروسات الأنفلونزا المختلفة.
يؤدي تلقيح واحد مع cHA في الحيوانات الساذجة إلى استجابة مناعية أولية لمجال الرأس وتهيئة مناعية منخفضة المستوى ضد الساق. التعزيز باستخدام cHA الذي له نفس الساق ولكن رأس مختلف يؤدي إلى استجابة أولية أخرى ضد الرأس الجديد ولكن استجابة استدعاء ضد الساق
، نظرًا لأن الجهاز المناعي قد شهد بالفعل تلك القصبة.
في الحيوانات الساذجة ، التطعيم الثالث بـ cHA الذي له مجال رأس آخر ولكن مرة أخرى نفس الساق يعزز الأجسام المضادة المضادة للساق 22،23،24،25،26.
ومع ذلك ، فإن معظم البالغين يستعدون بالفعل للساق من خلال التعرض السابق ، على سبيل المثال ، عن طريق العدوى الطبيعية
كان الغرض من هذه الدراسة هو تقييم سلامة ومناعة مجموعة لقاح فيروس الأنفلونزا الشامل 1 المستندة إلى cHA.
تم الإبلاغ عن النتائج المؤقتة لهذه التجربة سابقًا.
هنا نُبلغ عن تحليل الدراسة الكامل بما في ذلك حركية الجسم المضاد طويلة المدى حتى 18 شهرًا بعد التطعيم.
تعمل هذه المخطوطة على تعزيز فهمنا للاستجابات المناعية بشكل يتجاوز البيانات المؤقتة المنشورة مسبقًا من حيث طول عمر الاستجابات المناعية بعد أكثر من عام من التطعيم والوظائف بما في ذلك تحييد الأجسام المضادة ، و ADCC ، و ADCP ، و HI والحماية التي لوحظت في نموذج الماوس بعد النقل بالتبني من مصل اللقاحات.
النتائج
تصميم التجارب السريرية وخصائص اللقاح
أجرينا تجربة سريرية عشوائية ، متعددة المراكز ، مراقب أعمى ، خاضعة للتحكم الوهمي من المرحلة الأولى لتحديد سلامة ومناعة اللقاحات القائمة على cHA (ClinicalTrials.gov معرف NCT03300050).
تم الإبلاغ سابقًا عن النتائج المؤقتة لهذه الدراسة (بما في ذلك سلامة اللقاح الكلية المعماة).
من بين 131 شخصًا تم فحصهم ، تم تسجيل 66 (تم اختيار موضوع واحد غير مؤهل عشوائيًا عن طريق الخطأ ولكن تم استبداله قبل تلقي علاج الدراسة ، مما أدى إلى 65 مشاركًا عشوائيًا) في ثلاث مجموعات لقاح مختلفة ومجموعتين تحكم بالغفل
إرسال تعليق