فوائد حمض D- الأسبارتيك للرجال

 

كيرسيتين وفيتامين ج: علاج تجريبي تآزري للوقاية والعلاج من الأمراض المرتبطة بالسارس (COVID-19)

تمثل متلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) تهديدًا عالميًا ناشئًا يجهد قدرة الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم. 

اعتبارًا من 27 مايو ، تسبب المرض الناجم عن SARS-CoV-2 (COVID-19) في وفاة أكثر من 340.000 في جميع أنحاء العالم ، مع 100.000 حالة وفاة في الولايات المتحدة وحدها.

 من الضروري دراسة وتطوير العلاجات الدوائية المناسبة للوقاية والعلاج من COVID-19. 

حمض الأسكوربيك هو فيتامين مهم ضروري لعمل جهاز المناعة بشكل صحيح. 

يلعب دورًا في الاستجابة للتوتر وقد أظهر نتائج واعدة عند إعطائه للمرضى المصابين بأمراض خطيرة. 

كيرسيتين هو أحد مركبات الفلافونويد المعروفة التي تم التحقيق في خصائصها المضادة للفيروسات في العديد من الدراسات. 

هناك دليل على أن الإدارة المشتركة لفيتامين C وكيرسيتين تمارس تأثيرًا تآزريًا مضادًا للفيروسات بسبب تداخل الخصائص المضادة للفيروسات والمناعة وقدرة الأسكوربات على إعادة تدوير كيرسيتين ، مما يزيد من فعاليته. 

يجب إعطاء الأولوية للتدخلات الآمنة الرخيصة التي لها أسباب بيولوجية سليمة للاستخدام التجريبي في السياق الحالي لوباء صحي عالمي.

 نقدم الدليل الحالي على استخدام فيتامين C وكيرسيتين للوقاية في المجموعات المعرضة لمخاطر عالية ولعلاج مرضى COVID-19 كعامل مساعد للعوامل الدوائية الواعدة مثل

 Remdesivir   او  بلازما النقاهة

من الصدفة (أو ربما تدل على العمل الشاق) أن الحائز على جائزة نوبل Szent-Gyorgyi اكتشف كلاً من حمض الأسكوربيك (فيتامين C) وكيرسيتين الفلافونويد (في ذلك الوقت المسمى فيتامين P) (1).

 حمض الأسكوربيك هو فيتامين أساسي له خصائص معروفة مضادة للفيروسات (2) وهو قيد التحقيق لآثاره المفيدة أثناء الاستجابة للإجهاد في حالات الإنتان والمرضى المصابين بأمراض خطيرة (3).

يمارس فيتامين ج خصائصه المضادة للفيروسات من خلال دعم نشاط الخلايا الليمفاوية ، وزيادة إنتاج الإنترفيرون ألفا ، وتعديل السيتوكينات ، وتقليل الالتهاب ، وتحسين الخلل البطاني ، واستعادة وظيفة الميتوكوندريا (4-6). 

هناك أيضًا اقتراحات بأن فيتامين سي قد يكون مبيد للفيروسات بشكل مباشر (7).

 تشكل هذه التأثيرات في المختبر ، كما ناقشنا سابقًا (2) ، انعكاسًا لكل من التركيزات فوق الفيزيولوجية للأسكوربات والتفاعل بين فيتامين ج ووسائط المزرعة المحتوية على المعادن - وكلاهما مؤيد للأكسدة ، ويولد أنواعًا من الأكسجين التفاعلي .

كيرسيتين (المعروف أيضًا باسم 3،3 ′ ، 4′5،7-بينتاهيدروكسي فلافون) هو فلافونويد نباتي موزع على نطاق واسع ، يوجد في العديد من الخضروات والأوراق والبذور والحبوب ، حيث يترافق مع السكريات المتبقية لتكوين جليكوسيدات كيرسيتين (8) ). 

تشير الدراسات إلى أن مكملات كيرسيتين قد تعزز تأثيرات مضادات الأكسدة (9) ومضادات الالتهاب والفيروسات (10) وتأثيرات المناعة (11). 

تمت دراسة الكيرسيتين في أنواع ونماذج مختلفة من العدوى الفيروسية نظرًا لتأثيراته الواعدة المضادة للفيروسات في تثبيط البوليميراز (12) ، والبروتياز (13) ، والنسخ العكسي (14) ، وقمع الحمض النووي جريز ، وبروتينات القفيصة الفيروسية.

في هذه المراجعة ، نقوم بتجميع الأدلة على الخصائص المضادة للفيروسات للكيرسيتين ، ووصف تأثيره البيولوجي وملفه الحرائك الدوائية ، والتوسع في مراجعتنا السابقة لفيتامين سي ، ومناقشة إجراءاتهم التآزرية ، واقتراح هذا النهج التجريبي متعدد الأدوية للوقاية والعلاج من وباء SARS-CoV-2 / COVID-19.

كيمياء كيرسيتين

في النباتات ، يتم إنتاج الكيرسيتين من مسار فينيل بروبانويد وهو مشتق في النهاية من فينيل ألانين. 

يتم تحويله إلى 4-coumaroyl-CoA ، عبر محلول أمونيا فينيل ألانين ، إلى سينامات-4-هيدروكسيلاز و 4-كومارويل- CoA-ligase.

يتم دمج هذا مع malonyl-CoA بنسبة 1: 3 بواسطة 7،2′-dihydroxy-4′methoxyisoflavanol synthase لتشكيل رباعي هيدروكسي كالكون. 

يتم تحويل هذا بدوره إلى نارينجين وإريوديكتيول من خلال الفلافونويد 3′-هيدروكسيلاز. أخيرًا ، يتم هيدروكسيل الإريوديكتيول وتحويله إلى كيرسيتين (الشكل 1) باستخدام سينسيز الفلافانول

بيولوجيا كيرسيتين

تمت دراسة مركبات الفلافونويد ، مثل كيرسيتين ، في البداية لنشاطها البيولوجي في التأثير على مقاومة جدار الشعيرات الدموية (19) واستمر التحقيق في تأثيرها على توتر الأوعية الدموية (20). 

تختلف المكملات الغذائية ، ولكنها غالبًا ما تحتوي على الشكل الحر من كيرسيتين - كيرسيتين أجليكون - (21). 

بمجرد تناوله ، يمر الكيرسيتين في الغالب دون تغيير إلى الأمعاء الغليظة (22).

 يعمل الكيرسيتين كزبال للجذور الحرة ، حيث يتبرع بإلكترونين عبر ميثيد أو كينون / كينون (23) ؛ تشير الدراسات في كل من المختبر والحي (24 ، 25) إلى أن الكيرسيتين هو أحد مضادات الأكسدة القوية.

 يمكن أيضًا تعزيز هذا النشاط المضاد للأكسدة بواسطة فيتامين سي (26) ، كما سيتم مناقشته أدناه. 

هناك أيضًا اهتمام كبير منذ فترة طويلة بالنشاط المضاد للالتهابات في الكيرسيتين ، حيث تم اقتراحه ليكون وسيطًا رئيسيًا في عنصر حماية القلب والأوعية الدموية في النظام الغذائي "المتوسطي" (27). 

هذا الأساس المنطقي البيولوجي هو ثانوي لقدرة كيرسيتين على إزالة الجذور الحرة ، إلى جانب الأدوار المتنوعة المحددة في النماذج المختبرية والحيوية بما في ذلك: تثبيط تراكم الصفائح الدموية (28) ، وتثبيط بيروكسيد الدهون (29) ، وتأثيراتها المثبطة على الوسطاء المؤيدين للالتهابات مثل lipoxygenase (30) و phospholipase A2 (31). 

يتم التوسط في هذا التأثير المضاد للالتهابات بشكل أساسي عن طريق نشاط الفلافونويد على استقلاب حمض الأراكيدونيك ومسارات الليكوترين / البروستاجلاندين المرتبطة به. علاوة على ذلك ، يعرض 3-methyl-quercetin ، وهو مستقلب كيرسيتين ، تأثيرات تحفيزية على تردد ضربات الخلايا الهدبية الظهارية الأنفية ، سواء في المختبر أو في الجسم الحي ، عند تناوله بمفرده أو مع محسن الامتصاص HP-β-CD (32). 

يؤثر الكيرسيتين أيضًا على وظيفة العديد من الدهون ، وبروتين التيروزين ، وسيرين / ثريونين كينازات (33 ، 34) ، مثل فوسفاتيديلينوسيتول (PI) -3 كيناز وسينثاز أكسيد النيتريك المحرض (NOS2)

التأثيرات المفيدة لفيتامين ج وكيرسيتين في حالات العدوى الفيروسية

هناك قدر هائل من المؤلفات التي تدعم الخصائص المضادة للفيروسات لمادة الكيرسيتين ، في كل من التجارب المختبرية والحيوية. 

يثبط كيرسيتين العديد من فيروسات الجهاز التنفسي في الخلايا المستنبتة (16 ، 37). إنه يثبط تأثيرات الاعتلال الخلوي التي تسببها العديد من الأنماط المصلية لفيروسات الأنف وفيروس الصدى (النوع 7 و 11 و 12 و 19) وفيروس كوكساكي (A21 و B1) وشلل الأطفال (النوع 1 سابين) بتركيز مثبط أدنى من 0.03 إلى 0.5 ميكروغرام / مل في خلايا Hela أو WI-38 (38). 

يقلل كيرسيتين أيضًا بشكل كبير من تكوين اللويحات بواسطة فيروسات الحمض النووي الريبي والحمض النووي [الفيروس المخلوي التنفسي (RSV) ، وشلل الأطفال من النوع 1 ، ونظير الإنفلونزا من النوع 3 ، وفيروس الهربس البسيط -1 (HSV-1)] الذي يعرض خصائص مضادة للعدوى ومضادة للتكاثر (39 ). 

يمنع تكاثر خلايا هيلا الملقحة بالفيروس المضخم للخلايا (CMV) بتركيز مثبط نصف (IC50) يبلغ 3.2 ± 0.8 ميكرومتر ومع مؤشر انتقائية (SI) يبلغ 22 (40).

 يتم منع تكاثر فيروس حمى الضنك من النوع 2 (DENV-2) في خلايا Vero بواسطة كيرسيتين عند IC50 من 35.7 ميكروغرام / مل ، مما يتسبب في تقليل DENV-2 RNA بنسبة 67٪. يُعزى هذا إلى قدرة كيرسيتين على إما منع دخول الفيروس أو تثبيط إنزيمات التكاثر الفيروسي مثل البوليميرات الفيروسية (41).

تشير الدراسات التي أجريت في الجسم الحي إلى أن الفئران الملقحة بفيروس التهاب السحايا والدماغ محمية من العدوى المميتة بواسطة كيرسيتين (30 أو 40 مجم / كجم مرتين يوميًا ، ص ، لمدة 4 أيام) بطريقة تعتمد على الجرعة (42). 

يتم إلغاء هذه التأثيرات المفيدة إذا تم إعطاء المركب لمدة أقل من 3 أيام ، مرة واحدة يوميًا أو عن طريق الحقن تحت الجلد. 

قد يشير هذا إلى أن التأثيرات المضادة للفيروسات قد تعتمد على الحد الأدنى من التركيز المثبط أو من شكل من أشكال تحويل الأدوية الأيضية (42). 

أظهر علاج الكيرسيتين أيضًا تأثيرًا مفيدًا في الفئران ذات الكفاءة المناعية المصابة بفيروس Mengo ، حيث قلل من شدة تلف الأعضاء (43). يتمتع الرياضيون المضافون بالكيرسيتين بالحماية من التعرض للإجهاد الناتج عن عدوى الجهاز التنفسي العلوي

—التي لم تكن مرتبطة بالتعديل المناعى

فيتامين ج عنصر غذائي أساسي يشارك في مجموعة متنوعة من وظائف المناعة ؛ أظهرت مكملاتها آثارًا مفيدة في أنواع مختلفة من الالتهابات الفيروسية. 

تم العثور على مستويات منخفضة من الأسكوربات في المرضى الذين يعانون من عدوى فيروسية (47) ، وتعفن الدم (48) ، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة المرتبطة بالإنتان (49) ، وأمراض خطيرة أخرى (50). 

أثناء العدوى ، فيتامين ج ضروري لقتل العدلات (51) ، ويتركز داخل الضامة (52) ، وهو مسؤول عن نضوج الخلايا التائية (53) ، ويعزز البلعمة وموت الخلايا المبرمج للعدلات المستهلكة (4). لذلك ليس من المستغرب أن ترتبط العدوى الفيروسية ، اعتمادًا على شدتها ، بزيادة التمثيل الغذائي وتقليل أسكوربات الدورة الدموية.

أدى فيتامين ج إلى تحسين البقاء على قيد الحياة في نماذج الفئران المختلفة للعدوى القاتلة.

 تُظهر الفئران المصابة بفيروس التهاب الدماغ الفنزويلي والمعالجة بفيتامين ج (50 مجم / كجم) نصف معدل وفيات الضوابط مع الانخفاضات المرتبطة في التتر الفيروسي ومنتجات بيروكسيد الدهون ومحتوى أكسيد النيتروجين (54). 

أصيبت الفئران غير القادرة على تخليق فيتامين ج (L-Gulono-gamma-lactone oxidase nulls) بالأنفلونزا ؛ أظهرت الفئران التي لا تتلقى فيتامين ج التكميلي درجات أعلى في أمراض الرئة على الرغم من عدم وجود فروق في التتر الفيروسي (55). 

في الفئران المجهدة بضبط النفس المصابة بالالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس H1N1 ، قلل فيتامين C معدل الوفيات اعتمادًا على الجرعة (100٪ مقابل 80٪ مقابل 50٪ عند 0 و 125 و 250 ملغم / كغم / يوم) وخفض الضرر البنيوي الشعري السنخي (56). 

أظهرت الفئران الملقحة بداء الكلب + خلايا دماغ الفأر والتي عولجت بـ 100 ملغم / كغم من فيتامين ج العضلي يوميًا ما يقرب من نصف معدل الوفيات في الضوابط

كانت الدراسة البشرية الوحيدة لفيتامين ج في جنود الاتحاد السوفياتي المصابين بعدوى فيروسية شديدة أشارت إلى أن مكملات فيتامين ج (300 ملغ / يوم) محمية من الالتهاب الرئوي المرتبط بالإنفلونزا وارتبطت بإقامة أقصر في المستشفى (58).

أظهر تناول فيتامين ج (IV 5 جم / يوم مرتين في الأسبوع) في المرضى الذين يعانون من الهربس النطاقي حدوث انخفاض في حدوث الألم العصبي التالي للهربس (31.1٪ مقابل 57.1٪) وفي نهاية الدراسة (الأسبوع 16) كان هناك انخفاض في درجة الألم في العلاج المجموعة (0.64 + / 0.9 مقابل 1.98 + / 0.7) (59). 

تناول فيتامين ج بجرعة 1 جرام من BID إلى 133 مريضًا ، قلل من خطر (أو 0.25) من تكرار التهاب القرنية الهربس البسيط (HSK) (60) ، وفقًا للدراسات السابقة التي تشير إلى انخفاض توافر الأسكوربات في العين (61). 

من الجدير بالذكر أن عددًا متزايدًا من تقارير الحالات المتعلقة بمتلازمات الضائقة التنفسية الحادة المرتبطة بالفيروسات (ARDS) تشير إلى نجاح العلاج بجرعات عالية من فيتامين سي في الوريد (62 ، 63).

الإدارة المشتركة لكيرسيتين (12.5 مجم / كجم / أسبوع) وفيتامين C و B3 في نموذج فأري لقابلية التعرض للإنفلونزا H1N1 لفترات طويلة حتى الموت (متوسط ​​الوقت حتى الموت: الدواء الوهمي 9.0 ± 0.33 مقابل كيرسيتين 16.5 ± 1.2) وتحسين البقاء على قيد الحياة (معدل الوفيات: الغفل 74٪ مقابل كيرسيتين 52٪) بالمقارنة مع الفئران التي تتلقى فيتامينات B3 و C فقط (64). 

حددت تجربة سريرية قديمة وصغيرة أن مزيج الفلافونويد وحمض الأسكوربيك (نسبة 1: 1) مفيد لعدوى الجهاز التنفسي (200 مجم TID)

منع إدخال الفيروسات

يعتبر دخول الخلية خطوة حاسمة خلال العدوى الفيروسية وقد تمت دراستها كهدف محتمل للعلاجات المضادة للفيروسات (66-68). 

في نموذج المختبر لعدوى إنفلونزا H1N1 و H3N2 لخلايا MDCK ، أظهر كيرسيتين تأثير اعتلال خلوي منخفض لمدة 48 ساعة بعد الإصابة (69). 

لوحظ هذا التأثير عندما تم إعطاء كيرسيتين أثناء دخول الفيروس (0-2 ساعة) ، وكان الحد الأقصى مع المعالجة المسبقة بالكيرسيتين ، وكان يعتمد على قدرة كيرسيتين على ربط بروتينات الهيماجلوتينين (HA). 

على وجه التحديد ، الكيرسيتين المرتبط (اعتمادًا على الجرعة) الوحدة الفرعية HA المسؤولة عن اندماج الغشاء أثناء دخول الفيروس وانحلال الدم بوساطة الفيروس (69). 

في المختبر ، أدى العلاج المسبق كيرسيتين (10 ميكرومتر) إلى تثبيط الفوعة والدخول والتكرار في خلايا BEAS-2B عبر آليات متعددة: 

لقد أعاق الالتقام الخلوي RV على الرغم من تضليل توطين EEA1 - علامة داخلية مبكرة - وتثبيط الفسفرة AKT باستخدام تقليل الحمل الفيروسي اللاحق بثلاثة أضعاف عند 24 ساعة ، وخفض الحمض النووي الريبي السالب الخيطي وتعديل الإنترفيرون (IFN) وتعبير IL-8 (70). 

تم تأكيد هذه النتائج في الجسم الحي ، مع تقدير تركيز بلازمي أقل من كيرسيتين (نانومتر) (على غرار الدراسات الأخرى (71-73)) حيث قلل كيرسيتين RV-RNA في يوم واحد بعد الإصابة ، KC المعدل ، MIP-2 ، TNF-a ، و MCP-2 ، يقللان من استجابة مجرى الهواء الناجم عن الفيروسات ، و IFNs المعدلة (IFN-α و IFN-λ2)

nterfering مع DNA و RNA Polymerases

تشير التأثيرات المضادة للفيروسات في المختبر للكيرسيتين على فيروسات الهربس (HSV-1 ، 2) والفيروسات الغدية (ADV-3 ، −8 ، −11) إلى تثبيط تكاثر الفيروس في المرحلة المبكرة بطريقة تعتمد على الجرعة (لتثبيط HSV-11 بنسبة 100٪ عند 60 مجم / لتر) (16 ، 74) ، وكذلك تثبيط الحمض النووي الفيروسي وبوليميراز الحمض النووي الريبي (12 ، 75 ، 76). في خلايا الكلى الجنينية البشرية (HEK) ، الملقحة بشلل الأطفال ، تسبب 3-ميثيل كيرسيتين في تعطيل تكوين اللويحات بينما أظهر كيرسيتين نفسه هذه التأثيرات عند تناوله مع فيتامين ج (77). 

في الواقع ، منع فيتامين C (إما D- أو L-ascorbate ولكن ليس dehydroascorbate) ، من التحلل التلقائي للكيرسيتين مما يشير إلى ضرورة التعاطي المشترك مع الأسكوربات لممارسة تأثيره المضاد للفيروسات. 

تم ممارسة التأثيرات المفيدة لـ 3-ميثيل-كيرسيتين (10 ميكرومتر) بشكل أساسي عندما تم إعطاء المركب من 1-2 ساعة بعد الإصابة بفيروس شلل الأطفال في خلايا هيلا ، مما أدى إلى تثبيط البروتينات الفيروسية وتخليق الحمض النووي الريبي بطريقة تعتمد على الجرعة (78). 

في الواقع ، تم تحديد 3-ميثيل كيرسيتين على أنه جزيء قادر على ربط البروتينات الأساسية المطلوبة أثناء النسخ من الحمض النووي الريبي ناقص حبلا إلى الحمض النووي الريبي قطبية موجبة ، وبالتالي تتداخل مع تكرار الحمض النووي الريبي الفيروسي السيتوبلازمي (79).

في دراسة في الجسم الحي ، تم تناول مستقلب كيرسيتين (4 ′ ، 5-diacetyl-3 ، Y ، 7-trimethyl-quercetin) ، عن طريق الفم BID لمدة 4 أيام لحماية الفئران ضد العدوى المميتة بواسطة فيروس كوكساكي ، مما يعزز البقاء على قيد الحياة في الاستجابة للجرعة المقياس: 10 و 20 و 40 مغ / كغ زاد من معدل البقاء على قيد الحياة بنسبة 30 و 40 و 50 ٪ على التوالي (38). 

تُعزى هذه التأثيرات المفيدة إلى تثبيط كامل لتكاثر الفيروس عندما تمت إضافة المركب في غضون ساعتين بعد امتصاص الفيروس والمتعلقة بحصار مجمع RNA polymerase ، كما هو موضح في المختبر.

تثبيط النسخ العكسي

تم فحص الكيرسيتين في المختبر كعامل مضاد للفيروسات لفيروس نقص المناعة البشرية بسبب قدرته على تثبيط الإنزيمات الأساسية: 

النسخ العكسي (RT) ، إنزيم الإنزيم (IN) ، والبروتياز (PR) (80). يقلل كيرسيتين بشكل كبير من تكاثر فيروسات فيروس نقص المناعة البشرية (81) ، وعند إضافته إلى الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطية (PBMNc) المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ومقارنة بالضوابط المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، يقلل كيرسيتين من مستويات p24 ، والتكرار الطرفي الطويل (LTR) التعبير الجيني ، والعدوى الفيروسية مع تثبيط TNF-α وتنظيم IL-13 (11).

كما ثبت أن الكيرسيتين يثبط نشاط RT غير المصاب بفيروس نقص المناعة البشرية في المختبر ، بما في ذلك النسخ العكسي لداء الأرومات النقوي الطيري (AMV-RT) ، والفيروس المرتبط بالروس -2 (RAV-2-RT) ، وفيروس ابيضاض الدم في الفئران Maloney (MMLV-RT) . 

أظهر كيرسيتين عملًا مثبطًا يعتمد على الجرعة: 

عند 50 ميكرومتر ، تم الوصول إلى تثبيط 23 ٪ لكل من AMV-RT و RAV-2-RT ، وعند 10 ميكرومتر من تثبيط MMLV-RT للثدييات بنسبة 60 ٪ تقريبًا (14). تم تثبيط HIV-RT تمامًا عند 2 ميكروغرام / مل من كيرسيتين في وضع تنافسي جزئي (76). يُعتقد أن هذه التأثيرات المضادة للفيروسات من الكيرسيتين مرتبطة بمجموعات الهيدروكسيل الخمس في 3 و 3 و 4 و 5 و 7 لأن النشاط المثبط أقل للبيكالين أو كيرسيتاجين أو اللوتولين التي تفتقر إلى هذه المجموعات (75).

ومن المثير للاهتمام أن Harakeh et al. درس التأثير المعتمد على الجرعة لحمض الأسكوربيك (0-150 ميكروغرام / مل) على الخلايا اللمفاوية التائية المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية في المختبر وذكر أن> 99 ٪ من النسخ العكسي وما يقرب من> 90 ٪ p24 قمع المستضد وتثبيط 93 ٪ من تكوين المخلوقات ، علامة ترتبط بالعدوى الفيروسية وتأثيرات الاعتلال الخلوي

تثبيط البروتياز

كيرسيتين هو مثبط قوي للبروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية في المختبر ، مع IC 50 من 58.8 ميكرومتر (83).

 فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) NS3 تم تثبيط النشاط التحفيزي للسيرين البروتياز مباشرة عن طريق العلاج بالكيرسيتين بطريقة تعتمد على الجرعة (95 ٪ تثبيط NS3 عند 1.25 مجم / مل) ؛ في هذه الدراسة ، منع كيرسيتين إنتاج الحمض النووي الريبي الفيروسي وأعاق تكاثر الفيروس بنسبة 70٪ عند 72 ساعة دون التأثير على حيوية الخلية (13).

منع تجميع الفيروسات

يمنع علاج كيرسيتين تكاثر HCV (84). 

يُعزى هذا التأثير إلى قدرته على تعديل تعبير بروتين الصدمة الحرارية (HSPs) ، وبالتالي إعاقة الارتباط الحاسم بين عامل الصدمة الحرارية والعناصر (HSF-HSE) اللازمة للنسخ الناجم عن الإجهاد لجينات الإجهاد (85 ، 86). قلل Quercetin HSP70 و HSP40 ، مما أعاق تكوين مجمعات البروتين غير الإنشائي 5A (NS5A-HSP70 و NS5A-HSP40) اللازمة لجهاز تكرار جينوم HCV من خلال موقع دخول الريبوسوم الداخلي (IRES). 

على الرغم من عيار HCV غير المتغير ، فقد انخفض إنتاج الجسيمات المعدية ، بشكل مثير للاهتمام أكثر من خلال العلاج بالكيرسيتين منه بضربة قاضية HSP ، مما أظهر علاقة تعتمد على الجرعة: 

عند 0.5 ميكرومتر قلل من إنتاج الفيروس بنسبة 29 ٪ ، عند 5 ميكرومتر بنسبة 90 ٪ ، وفي 50 ميكرومتر بنسبة 100٪ تقريبًا

خصائص تعديل المناعة

يحفز كيرسيتين الخلايا التائية المساعدة لإنتاج (Th-1) المشتق من Interferon-γ (IFN- γ) ويقلل تنظيم IL-4 المشتق من Th2 عند إضافته إلى خلايا الدم المحيطية وحيدة النواة (11). 

أظهرت دراسات التغذية المناعية في الفئران التي تحتوي على مادة البوليفينول التكميلية ، بما في ذلك كيرسيتين ، نشاط تحليلي معزز لخلايا NK ، وانجذاب كيميائي للعدلات ، وانتشار الخلايا الليمفاوية (87 ، 88).

قاومت الخلايا الليفية القلفة البشرية (HFF) والخلايا البطانية (EC) المُعالجة مسبقًا بـ 2-فسفو أسكوربات (ASC-2P) عدوى الفيروس المضخم للخلايا ؛ أظهروا انخفاضًا في المستضدات الفورية والمتأخرة وتم تثبيط العائد الفيروسي 50-100 ضعف في ECs و 100-1000 ضعف في HFF (89).

 لم يكن هذا التأثير يعتمد على وجود ASC-2P المستمر ولكن تم إلغاؤه إذا تمت إضافة ASC2-P بعد الإصابة بالفيروس ، مما يشير إلى تأثير مناعي ، بدلاً من مضاد للفيروسات بشكل مباشر. 

أظهرت النماذج الحيوانية التي تحتوي على فئران gulo (- / -) غير كافية في فيتامين C ، عند إصابتها بـ 20 وحدة تراص دم (HAU) من أنفلونزا H3N2 ، نتائج أسوأ من النوع البري و Gulo (- / -) كافٍ لفيتامين C (90). أظهر Gulo (- / -) انخفاضًا في IFN-α / β أثناء عرض مستويات أعلى من IL-1α و TNF-α و IL-1B. عندما تلقت الفئران Gulo (- / -) فيتامين C الإضافي ، فقدت ملامح التعبير الخلوي هذه.

المرضى الذين يعانون من عدوى Epstein-Barr الحادة (EBV) الذين عولجوا بجرعات عالية من فيتامين C الوريدي (7.5-50 جم) أظهروا مستويات أقل من EBV-IgG (مستويات ، بينما كانت مستويات الأجسام المضادة EBV VCA IgM مرتبطة سلبًا بزيادة تركيز أسكوربات البلازما (91). 

تم علاج جميع المرضى الذين يعانون من اعتلال النخاع الشوكي المرتبط بـ HTLV-1 / الخزل السفلي التشنجي الاستوائي بنجاح باستخدام 35-40 مجم / كجم من فيتامين ج عن طريق الفم لمدة 3-5 أيام على الرغم من عدم وجود تغييرات في عيار الأجسام المضادة HTLV-1 في الدم أو CSF HTLV-1 ، يشير إلى وجود تأثير مناعي (92). 

من بين هؤلاء المرضى ، خضع 4 منهم لدراسة متقطعة من فيتامين سي والتي أظهرت "علاقة استجابة إيجابية للجرعة مع الأعراض العصبية". أشارت تجربة مستقبلية منفصلة في عدد متنوع من العلاجات إلى أن فيتامين سي يحسن المحرك درجات الإعاقة في HAM / TSP في 20 ٪ من المرضى (93).

 ثم تبين أن جرعة عالية من حمض الأسكوربيك تظهر مضادًا للتكاثر (انخفاض بنسبة 95 ٪ في تكاثر اللمفاويات) وتأثيرات مناعية (عن طريق تقليل TNF-α و IFN-γ و IL-6 و p19) في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs) المستخرجة من مرضى HAM + وخطوط الخلايا التائية المساعدة.

ارتبط تناول فيتامين سي بتعزيز إنتاج الإنترفيرون ودُرِس لاستخدامه المحتمل للوقاية من فشل اللقاح. 

التطعيم ضد داء الكلب ، عند تكميله ب 2 جرام من فيتامين ج عن طريق الفم لكل من الحقن الثلاثة ، أدى في 24 ساعة إلى زيادة مستويات IFN-α في الدم ، مما يشير إلى أن "فيتامين C هو محفز فعال لإنتاج الإنترفيرون" (94). 

زادت الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا يحتوي على فيتامين C من تحريض الإنترفيرون (62-145٪) اعتمادًا على العيار الفيروسي للتلقيح (95) ، كما أن L-ascorbate المضاف إلى خطوط خلايا الفأر المحفزة يزيد من تخليق الإنترفيرون (96). في الواقع ، ارتبطت المستويات المنخفضة من فيتامين C بعدم كفاية الفسفرة لمحولات الإشارة وتفعيل النسخ (STATs) ، والتي تمثل عملية تأشير حاسمة لـ IFNs (97). 

على وجه التحديد ، تعرض الخلايا التائية للفئران التي تعاني من نقص فيتامين سي عيوبًا في فسفرة STAT3

ركز على SARS-CoV-2

تم فحص مادة كيرسيتين لمعرفة تأثيرها المحتمل كمضاد للفيروسات على العديد من أفراد عائلة Coronaviridae ، ، فإن "كيرسيتين يقدم وعدًا كبيرًا كدواء محتمل في العلاج السريري للسارس" (98). 

السارس - فيروس كورونا ، الموصوف في عام 2003 (99) ، هو فيروس RNA أحادي الخيط من حوالي 29700 نيوكليوتيد ، والذي يستخدم مواقع الريبوسوم لتشفير اثنين من البروتينات السكرية المتماثلة ، PP1a و PP1b ، التي تتوسط تكاثر الفيروس (99 ، 100). 

بمجرد تصنيع هذه البروتينات السكرية الأولية ، يلعب البروتياز الشبيه بـ 3C (3CLpro) دورًا مهمًا في الإصدار التحلل من مكرراته (101). يربط Quercetin-3β-galactoside بروتياز SARS-Cov 3CL ويمنع نشاطه التحلل للبروتين مع IC50 من 42.79 ± 4.95 ميكرومتر (102). 

يعتمد هذا الإجراء المثبط على 3CLpro على مجموعة الهيدروكسيل من كيرسيتين والتي ، كما هو موضح من خلال النمذجة الجزيئية وطفرة Q189A ، تتعرف على Gln189 كموقع مهم على 3CLpro المسؤول عن ارتباط كيرسيتين (102).

 تم تحديد Quercetin أيضًا كمركب قادر على منع دخول فيروس كورونا السارس في خلايا Vero E6 بتركيز نصف فعال (EC50) يبلغ 83.4 ميكرومتر وبسمية خلوية منخفضة (CC50 3.32 ملي مول) (98).

ينتمي SARS-CoV-2 ، الفيروس المسؤول عن وباء COVID-19 لعام 2020 (103) ، إلى جنس Betacoronavirus والجنس الفرعي Sarbecovirus ، وبسبب مجال ربط المستقبلات المماثل ، يُفترض ، على غرار SARS-CoV ، تصيب الخلايا الرئوية من النوع الثاني التي تدخل عبر مستقبل الإنزيم الثاني المحول للأنجيوتنسين (104). 

يحافظ SARS-Cov-2 protease 3CL على نفس موقع Gln189 (105) من SARS-Cov 3CLpro ، والذي تم تحديده سابقًا كموقع ربط لمجموعات الهيدروكسيل من كيرسيتين ومشتقاته

عززت المقاومة لعدوى فيروس كورونا لكنها لم تظهر أي تأثير على orthomyxovirus أو باراميكسوفيروس (106).

على الرغم من اتساع وعمق الدراسات المضادة للفيروسات في المختبر وفي الجسم الحي في التأثيرات المناعية لإعطاء الكيرسيتين وفيتامين ج ، فإن إجراء المزيد من الدراسات ضروري للغاية لتأكيد الأنشطة المثبطة للكيرسيتين على دخول فيروس SARS-Cov-2 ، و RNA polymerase ، وعلى إنزيمات دورة الحياة الفيروسية الضرورية الأخرى

حركية الدواء من كيرسيتين

يتم هيدروكسيل جليكوسيدات كيرسيتين التي يتم تناولها عن طريق الفم بواسطة β-glucosidases في القناة الهضمية (107 ، 108). 

يتخلل Aglycone quercetin بشكل سلبي الحاجز الظهاري المعوي بينما يتم امتصاص quercetin glycosides عن طريق الصوديوم المعوي / الجلوكوز cotransporter-1 (109). 

إن التوافر البيولوجي للكيرسيتين الفموي متغير للغاية ، حيث يحقق قيمًا من 0 إلى 50٪ (110). 

يمكن استقلاب كيرسيتين إما في الخلايا المعوية أو في خلايا الكبد التي تشكل مركبات غلوكورونيد ، أو مكبريت ، أو / ومركبات ميثلة (111).

 في الواقع ، يمكن معالجة أربع مجموعات من كل خمس مجموعات هيدروكسيل من كيرسيتين بجلوكورونيد UDP-glucuronosyltransferase ، وتشكيل مستقلباته الرئيسية: 

كيرسيتين -3-غلوكورونيد ، و 3-ميثيل كيرسيتين -3-غلوكورونيد ، وكيرسيتين-3'- كبريتات (112). 

يُظهر توزيع أنسجة الفئران من الكيرسيتين الفموي طويل الأمد (12 أسبوعًا) أعلى تركيز في الرئتين بينما تظهر الخنازير أعلى التركيزات في الكبد والكلى (113). 

في المقابل ، لا يُظهر الإعطاء قصير الأمد أي توزيع ملحوظ ، مما يعني أن التأثيرات المفيدة للكيرسيتين في منع العدوى الفيروسية التنفسية الرئوية يمكن تعظيمها عن طريق الإعطاء طويل الأمد. 

بعد 500 ملغ من كيرسيتين عن طريق الفم ، تم العثور على أقصى تركيز للبلازما يبلغ 15 ميكروغرام / لتر من aglycone quercetin (حوالي 50 نانومتر ، Tmax 3 ساعات) و 450 ميكروغرام / لتر من اقترانات كيرسيتين غير الميثيلية (Tmax of 4 h) (114) . ينتج عن الإعطاء الوريدي نصف عمر للتخلص من 0.7-2.4 ساعة مع حجم توزيع في حالة ثابتة من 6.2 إلى 92.6 لتر مع تخليص إجمالي للجسم 30 ساعة

الملف الشخصي الآمن والجرعات المثلى

لم ينتج عن المكملات الفموية مع كيرسيتين حتى 1 جم / يوم لمدة 3 أشهر آثار ضائرة كبيرة (111). 

في دراسة عشوائية مضبوطة بالغفل ، تم تكميل 30 مريضًا يعانون من التهاب البروستات المزمن بكيرسيتين عن طريق الفم (1 جم / يوم) وأبلغوا عن تفاعلين عكسيين خفيفين فقط (صداع وتنمل محيطي مؤقت) (115). 

أدى إعطاء الكيرسيتين في الوريد في المرحلة الأولى من التجارب السريرية لمرضى السرطان إلى الغثيان والقيء والتعرق والاحمرار وضيق التنفس بجرعات> 10.5 مجم / كجم (756 مجم لكل 70 كجم لكل فرد) (116).

 فقط الجرعات العالية التي يتم إعطاؤها عن طريق الوريد والتي تصل إلى 51.3 مجم / كجم (حوالي 3591 مجم لكل فرد) كانت مرتبطة بالتسمم الكلوي (111).

 لم يتم إثبات سلامة المكملات الفموية القائمة على الكيرسيتين أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية.

لقد وصفنا سابقًا ملف تعريف الأمان واستراتيجيات الجرعات لفيتامين سي (117).

 وفقًا للبيانات المقدمة أعلاه ، نقترح الجرعات المثلى التالية (الجدول 1). هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفحص ومناقشة الإدارة المحتملة للكيرسيتين لفترات طويلة من الزمن (> 1 سنة

العمل التآزري المضاد للفيروسات

يتأكسد كيرسيتين تلقائيًا لتكوين O-semiquinone و O-quinone / quinone methide (QQ) ، والذي يمكن أن يربط بروتين الثيول مكونًا مركبات سامة (118). 

وقد سميت هذه العملية لكل من التأثيرات المضادة والمؤيدة للأكسدة "بمفارقة كيرسيتين" (119). 

ومع ذلك ، يمكن إعادة تدوير QQ إلى كيرسيتين بواسطة متبرعين للإلكترون مثل NADH أو أسكوربات ، أو يتشكلون معًا ، مع الجلوتاثيون إما 6-جلوتاثيونيل-كيرسيتين أو 8-جلوتاثيونيل-كيرسيتين (GSQs) (107 ، 120). 

الأهم من ذلك ، إذا كانت مستويات الأسكوربات أو الجلوتاثيون غير كافية ، فقد يتم تحويل الكيرسيتين إلى QQ وممارسة تأثيرات prooxidant. لذلك ، نشدد على أهمية إدارته المشتركة مع فيتامين سي (121 ، 122).

 ومع ذلك ، على الرغم من أن QQ يُظهر تقاربًا أعلى للجلوتاثيون مقارنة بفيتامين C (121) ، فإن المستقلبات الميثيلية من كيرسيتين تُظهر تفضيلًا أعلى للأسكوربات من الثيول ، مما يشير إلى دوران النشاط الذي من شأنه أن يمارس تأثيرات مضادة للأكسدة  (123). 

علاوة على ذلك ، ثبت أن كلا من GSQs (124) و QQ- بروتين ثيول غير مستقر وعابر - يدوم لدقائق وساعات بدلاً من أيام - مما يشير إلى المبالغة في تقدير السمية المقترحة في المختبر

التركيزات الفسيولوجية الفسيولوجية للأسكوربات المحققة عن طريق الحقن الوريدي (iv 3 gr q6) قادرة على مسح الجذور الحرة والتبرع بالإلكترون ، مما يمنع تأكسد الكيرسيتين أو الجلوتاثيون. 

في هذا السيناريو ، قد يمارس الأسكوربات تأثيرات مضادة للأكسدة وواقعية للمناعة ، كما أن كيرسيتين ومستقلباته تمارس استجابة متزامنة لمضادات الفيروسات ، وإذا تم تكوين مركبات مؤكسدة بالكيرسيتين ، فيمكن إعادة تدويرها جزئيًا عن طريق الأسكوربات ونقلها بواسطة الجلوتاثيون ، وبالتالي منع السمية المحتملة

نقاش

قد يؤدي اتباع نهج متعدد الأدوية مع الكيرسيتين وفيتامين C إلى تعطيل دخول الفيروس وتكاثره ونشاط الإنزيم وتجميعه ، وفي نفس الوقت تقوية الاستجابة المناعية التي تعزز إنتاج IFNs المبكر ، وتعديل الإنترلوكينات ، وتعزيز نضج الخلايا التائية ، والنشاط البلعمي. 

تمثل الإدارة المشتركة كيرسيتين وحمض الأسكوربيك استراتيجية تجريبية للوقاية والعلاج من العديد من فيروسات الجهاز التنفسي ، مثل SARS-CoV-2. يمثل منع دخول الفيروس إستراتيجية رئيسية ، كما أن الكيرسيتين يعيق اندماج الغشاء الفيروسي لكل من الإنفلونزا و SARS-Cov في المختبر (98). 

يستهدف Quercetin أيضًا البوليميراز الفيروسي وقد يعطل النسخ المتماثل عن طريق تثبيط إنزيمات النسخ العكسي. 

يمنع Quercetin أيضًا بروتياز SARS 3CL من خلال الارتباط بموقع GLN189 (102) ، والذي يتم التعبير عنه بالمثل بواسطة SARS-COV-2 (105) ويوفر أساسًا ميكانيكيًا مباشرًا لاستخدامه السريري التجريبي - بالإضافة إلى تعزيزه المناعي ومضاد للالتهابات أجراءات. 

على الرغم من قيود البحث في المختبر ، فمن الجدير بالذكر أن النماذج القليلة في الجسم الحي التي تمت مراجعتها هنا تشير إلى زيادة البقاء على قيد الحياة من العدوى الفيروسية القاتلة عند معالجتها باستخدام كيرسيتين (42 ، 64). 

تشير بعض الدراسات إلى أن الإعطاء الفموي والمعالجة الأيضية (مثيلة ، اقتران ، إلخ) ضرورية ، وقد حددت مشتقات كيرسيتين ، التي تعرض Tmax المتغير ، باعتبارها مسؤولة عن نشاط تعاوني مضاد للفيروسات..

يمارس فيتامين سي نشاطًا معدلاً للمناعة ، ويعزز إنتاج الإنترفيرون من خلال الفسفرة STAT3 (90) ، ويحد من تلف الأعضاء الناجم عن السيتوكين (55) ، ويعزز البقاء في حالات العدوى المميتة (54) ، والأهم من ذلك ، أنه قادر على إعادة تدوير كيرسيتين المؤكسد (120) ، وتعزيزه. 

التأثيرات المضادة للفيروسات. 

قد تؤدي عدوى فيروس SARS-Cov-2 إلى حدوث تفاعل التهابي قوي وغير منظم في الرئة مع زيادة مستويات IL-6 و "عاصفة خلوية" (129) والتي ثبت أنها تثير إما عدوى بدون أعراض أو خفيفة أو شديدة قد يترافق خلل التنظيم الخلوي مع الفخاخ خارج الخلية العدلات (130) والتغيرات في نشاط الخلايا التائية (131). 

تشير هذه التغييرات المناعية التي ميزت فهمنا الحالي لـ Covid-19 إلى أن العوامل التي تستهدف التعديل المناعي ، بدلاً من النشاط المباشر لمبيد الفيروسات ، قد تقدم أهدافًا مثيرة للتدخل الدوائي.

 في هذا السيناريو ، قد تمثل الإدارة المشتركة لفيتامين ج وكيرسيتين نهجًا آمنًا وفعالًا وغير مكلفًا مضادًا للفيروسات وتكوين المناعة لكل من الوقاية من السكان المعرضين لمخاطر عالية وعلاج كل من الحالات الخفيفة والشديدة.

وقد ثبت أيضًا أنها تعرض ملفات تعريف أمان ممتازة باستمرار ، وينبغي وضع اعتبار للمخاطر والفوائد في إمكاناتها العلاجية في هذا السياق. 

فيتامين ج هو مكمل متاح على نطاق واسع يستخدمه بالفعل ملايين الأشخاص ، وقد أبرزنا خصائصه المضادة للفيروسات بالتزامن مع كيرسيتين. 

نظرًا لاستخدامه على نطاق واسع ، فإن فيتامين C على وجه الخصوص سيكون تدخلاً رخيصًا للتأكد من فعالية هذه المركبات كتدخل وقائي. 

يعد الاستخدام الوقائي لمكملات الفيتامينات التي لا تستلزم وصفة طبية لمكافحة العدوى سلوكًا يتعامل معه العديد من الأشخاص بالفعل. لذلك ، فإن البحث في الإدارة الوقائية المحتملة لفيتامين ج وكيرسيتين في المجموعات المعرضة للخطر أمر له ما يبرره

يشير المظهر الجانبي الممتاز لهذه العوامل أيضًا إلى أنها قد تكمل التدخلات التي أظهرت فوائد محتملة في علاج Covid-19 ، مثل Remdesivir (132) وبلازما النقاهة (133 ، 134) ، والتي نعتقد أنها تستدعي استخدامها التجريبي في التجارب السريرية.

هناك قيود محتملة لاستخدامها في الدراسات السريرية. 

كلا الوكلاء موجودان بدرجات متفاوتة في النظم الغذائية للأفراد ، وتختلف التوصيات العالمية بشأن تناول فيتامين سي بشكل كبير في جميع أنحاء العالم (135).

 وبالتالي ، فإن التدخلات الوقائية في عموم السكان داخل المجتمع سوف تكون مرتبكة بالكمية الموجودة في الأنظمة الغذائية المختلفة. 

وكلاء مثل فيتامين سي لديهم أيضًا تأثيرات مفيدة جيدة التوصيف بصرف النظر عن الخصائص المضادة للفيروسات التي أبرزناها هنا. 

وبالتالي فإن التكميل بهذه العوامل قد يعزز الصحة العامة ويؤثر بشكل غير مباشر على قدرة الأفراد على مكافحة العدوى الفيروسية. 

على الرغم من أن هذا من شأنه أن يقلل من القدرة على تحديد الخصائص المضادة للفيروسات المباشرة لفيتامين ج في الدراسات السريرية ، إلا أنه قد يكون له فوائد إضافية لتعزيز الصحة العامة ، والتي قد تكون وثيقة الصلة بشكل خاص إذا تم إعطاؤها في مجتمعات ذات حرمان أكبر أو من بلدان أقل تقدمًا اقتصاديًا.

خاتمة

يعرض Quercetin مجموعة واسعة من الخصائص المضادة للفيروسات التي يمكن أن تتداخل في خطوات متعددة من ضراوة العوامل الممرضة - دخول الفيروس ، وتكاثر الفيروس ، وتجميع البروتين - ويمكن زيادة هذه التأثيرات العلاجية عن طريق الإدارة المشتركة لفيتامين سي علاوة على ذلك ، بسبب نقصها من الآثار الجانبية الشديدة والتكاليف المنخفضة ، نقترح بشدة الإدارة المشتركة لهذين المركبين لكل من الوقاية والعلاج المبكر لعدوى الجهاز التنفسي ، خاصةً بما في ذلك مرضى COVID-19.