فوائد حمض D- الأسبارتيك للرجال

 

 Celebrex علاج المساعد على
  COVID-19

 يتعرض العالم لتهديد خطير مع انتشار فيروس كورونا 2 المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV-2) ، الذي يسبب مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19). 

ومع ذلك ، لا يوجد دواء فعال لعلاج COVID-19. 

بناءً على تحليلات البيانات المتاحة ، استنتجنا أن تراكم البروستاجلاندينات المفرط E2 (PGE2) بوساطة انزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX-2) كان الأساس المرضي الرئيسي لـ COVID-19. 

الطرق: 

تم قياس مستويات PGE2 في البول بواسطة مطياف الكتلة. 

أجريت دراسة تجريبية حول Celebrex لعلاج COVID-19 بناءً على العلاج الروتيني. 

تم تسجيل ما مجموعه 44 مريضًا مؤكدًا من COVID-19 (المجموعة التجريبية ن = 37 ، المجموعة الضابطة ن = 7). 

تم إعطاء المرضى في المجموعة التجريبية Celebrex مرة أو مرتين يوميًا (0.2 جم / مرة) لمدة 7-14 يومًا. 

تم تعديل الجرعة أو المدة للأفراد.

 تم تقييم النتائج السريرية للعلاج المساعد سيليبريكس من خلال العلامات الحيوية والاختبارات المعملية والتصوير المقطعي المحوسب عند التوقف عن سيليبريكس. 

النتائج:

 وجدنا أن تركيزات PGE2 في عينات البول لمرضى COVID-19 كانت أعلى بكثير من تلك الخاصة بالأفراد الأصحاء (القيمة المتوسطة 170 نانوغرام / مل مقابل 18.8 نانوغرام / مل ، ف <0.01) وترتبط بشكل إيجابي مع تطور المرض. 

كوفيد -19. من بين المجموعة التجريبية (عادي ن = 29 ، ن شديد = 7 ، ن حرج = 1) ، تم علاج 25 حالة بجرعة كاملة و 11 حالة بنصف جرعة من سيليبريكس ، وحالة واحدة بإيبوبروفين. 

كان معدل الهجوع 100٪ و 82٪ و 57٪ في الجرعة الكاملة ونصف الجرعة ومجموعة المراقبة على التوالي. 

قلل Celebrex بشكل كبير من مستويات PGE2 وعزز استعادة COVID-19 العادية أو الشديدة.

 الخلاصة: 

تشير دراستنا إلى أن العلاج المساعد سيليبريكس قد يكون مفيدًا في علاج COVID-19.

قد تشارك مستويات Xcessive PGE2 في أمراض COVID-19 بإحدى الآليات التالية: 

1) الارتباط بمستقبل EP2 الذي يسبب الحمى والألم والالتهاب الحاد ونفاذية الأوعية الدموية المعززة ؛ 

2) الارتباط بمستقبل EP3 مما يؤدي إلى الوذمة ، وإفراز المخاط الالتهابي ، وزيادة لزوجة الإفرازات المغطاة بالحويصلات الهوائية ، وانسداد القصيبات ، مما يعيق تبادل الأكسجين في الدم ؛ [3] 

3) الارتباط بمستقبل EP4 ، مما يتسبب في تقلصات الشعب الهوائية والرسائل ، 

[4] ] زيادة مقاومة مجرى الهواء ، مما يسبب اضطرابات في التنفس والدورة الدموية ، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة وفشل الأعضاء المتعددة ؛ 

4) تثبيط وظائف الخلايا اللمفاوية التائية ، من خلال تعزيز التضخيم والتمايز وانتشار الأنواع الفرعية Th1 و Th17 من خلال مستقبلات EP4 مما يسبب فرط الحساسية التلامسية للقصبات ؛ [5]

 5) ينشط PGE2 وثرموبوكسان A2 (TXA2) تراكم الصفائح الدموية وتجلط الدم ، مما يساهم في الرئة ارتفاع ضغط الدم في إصابة الرئة نقص التروية ضخه. 

[6] في ظل ظروف الطوارئ الدولية هذه وحالة عدم وجود أدوية فعالة لـ COVID-19 ، فمن المنطقي للغاية استكشاف الآليات المرضية لـ COVID-19 ووضع استراتيجية متكاملة للتشخيص والعلاج بالأدوية المتاحة باستخدام المفتاح المكتشف الهدف (الأهداف) المرضية. 

هنا ، نقترح أن الإفراط في PGE2 قد يكون مفتاحًا في علم أمراض COVID-19 وأن COX-2 هو الهدف الحاسم للعلاج. 

لاختبار هذه الفرضية ، تم تحديد مستويات PGE2 البولي في مرضى COVID-19 للتحقق من ارتباطها بحالة المرض. 

وكان سيليبريكس ، وهو مثبط محدد لـ COX-2 ، سيُستخدم في الدراسة التجريبية

تصميم الدراسة والمشاركين كانت هذه دراسة مستقبلية أجريت في مستشفى قوانغتشو الثامن الشعبي. 

تم تأكيد المرضى المصابين بعدوى SARS-CoV-2 عن طريق تسلسل الجيل التالي أو RT-PCR في الوقت الحقيقي وفقًا لبروتوكول منشور مسبقًا. 

[7] استنادًا إلى "دليل التشخيص والعلاج لـ COVID-19" في الصين ، فإن المعايير السريرية لتصنيف مرحلة OVID-19 في الدليل الإرشادي الصيني مذكورة على النحو التالي. 

خفيفة:

 الأعراض السريرية خفيفة ولا يمكن العثور على مظاهر الالتهاب الرئوي في التصوير المقطعي المحوسب. 

عادي: 

يمكن رؤية أعراض الحمى والجهاز التنفسي وما إلى ذلك ومظاهر الالتهاب الرئوي في التصوير المقطعي المحوسب ؛ 

شديد:

 مواجهة أي مما يلي: 

1) الضائقة التنفسية ، RR≥30 نفس / دقيقة ؛ 2) تشبع الأكسجين ≤ 93٪ في حالة راحة ؛ 

3) الضغط الشرياني الجزئي للأكسجين (PaO2) / تركيز الأكسجين (FiO2) 300 مم زئبق ؛ 

حرج:

 استيفاء أي مما يلي: 

1) حدوث فشل في الجهاز التنفسي ويتطلب تهوية ميكانيكية. 

2) حدوث الصدمة. 

3) مصحوب بفشل عضوي آخر يتطلب رعاية وحدة العناية المركزة (ICU). 

تم تسجيل ما مجموعه 44 مريضًا مؤكدًا لـ COVID-19 ، والذين تم إدخالهم إلى المستشفى من 23 يناير إلى 15 فبراير 2020 ، في هذه الدراسة

 تم تصنيف واحد من 44 مريضًا على أنه حالة حرجة (2.2٪) ، وصنف 7 من 44 مريضًا على أنهم من النوع الشديد (16٪) والآخرون من النوع العادي (81.8٪). 

يدرك المرضى المسجلون تمامًا الغرض والفوائد والمخاطر المحتملة ، وقد وقعوا الموافقة المستنيرة قبل هذه الدراسة. 

تمت الموافقة على تصميم الدراسة الاستقصائية هذه من قبل لجنة الأخلاقيات الطبية بمستشفى قوانغتشو الثامن الشعبي 

 تم تسجيل الدراسة في سجل التجارب السريرية الصينية ، 

تم جمع المعلومات السريرية بما في ذلك الفحوصات الفيزيائية والمخبرية والتصوير المقطعي للصدر (CT) لمرضى COVID-19. 

تم علاج المرضى في المجموعة التجريبية باستخدام Celebrex (Celecoxib ، Pfizer ، Dalian ، الصين) بالاشتراك مع العلاجات الروتينية التي اقترحها الدليل الإرشادي.

 كان استخدام وجرعة سيليبريكس مرة أو مرتين في اليوم (0.2 جم / مرة) لمدة 7-14 يومًا. 

عن طريق الفم.

 كانت جرعة أو مدة الدواء عرضة للتغيير بناءً على كل حالة على حدة. 

كانت العلاجات الروتينية وفقًا للمبادئ التوجيهية الوطنية ، بما في ذلك العزل ، والتمريض ، والراحة في الفراش ، وعلاج الأعراض والداعمة ، والمضادات الحيوية ، والأدوية المضادة للفيروسات ، والجلوكوكورتيكويد ، والعلاج بالأكسجين و / أو التنفس المساعد.

 استنادًا إلى مقارنة الصور المقطعية المتتابعة للصدر ، بالإضافة إلى التغيرات في الأعراض ونتائج الاختبارات المعملية ، سيتم تصنيف النتائج السريرية بثلاث فئات تشمل مغفرة وثابت وتفاقم.

 تم تعريف مغفرة على أنها تبديد / توضيح التعتيم الجماعي في صور التصوير المقطعي المحوسب للصدر ، وتقليل D-dimer ، CRP ، مصل ألانين أمينوترانسفيراز ومستويات أسبارتات أمينوترفيراز وتحسين اللمفاويات والعدلات ؛ تم تقييم النتائج الثابتة والمتفاقمة وفقًا للتغييرات في تلك المعلمات. 

تم تحديد طول علاج سيليبريكس حسب الظروف الفردية. 

يتم سرد معايير التفريغ وفقًا للمبادئ التوجيهية الوطنية على النحو التالي: 

1) بدرجة حرارة الجسم الطبيعية لأكثر من 3 أيام ؛ 

2) مع أعراض تنفسية تعافي بشكل ملحوظ ؛ 

3) يظهر تصوير الرئة امتصاصًا واضحًا واستعادة الآفة النضحية الحادة ؛ 

4) مع نتائج سلبية لاختبارات الحمض النووي لمسببات الأمراض التنفسية لمرتين متتاليتين (فترة أخذ العينات لا تقل عن يوم واحد)

تم استخدام جهاز كروماتوجراف سائل جيلينت 1290 إنفينيتي II عالي الأداء (HPLC) بالتزامن مع مطياف الكتلة الثلاثي الرباعي Agilent 6470 لقياس PGE2 مع تعديلات على الطريقة السابقة. 

[8] تم خلط العينة مع حجم 3x من الإيثانول لتثبيط الفيروس وتم خلط المادة الطافية الناتجة مع حجم مماثل من الميثانول. 

بعد الطرد المركزي عند 13000 جم لمدة 15 دقيقة ، تم خلط المادة الطافية بأحجام 2x من ddH2O (0.1٪ HCOOH) وتحليلها بواسطة Agilent LC-QQQ 6470 باستخدام 1290 HPLC.

 تم فصل PGE2 باستخدام Zorbax Eclipse plus C18 3.0 × 150 مم (1.8 ميكرومتر) مع 10 دقائق من الأسيتونيتريل التدرج الخطي (0.1 ٪ HCOOH) ، وتم قياسه عن طريق مراقبة m / z 351.1 إلى 271.3 تحت MRM مع أيون سالب

تم إنشاء PGE2 بشكل أساسي بواسطة COX-2 ، ثم تم استخدام مثبط خاص بـ COX-2 (Celebrex) لعلاج مرضى COVID-19 بناءً على العلاج الروتيني. 

في 19 مارس 2020 ، تم إعطاء 25 حالة (6 حالات شديدة ، و 19 حالة عادية) جرعة كاملة (0.2 جرام ، مرتين في اليوم) من سيليبريكس ، وأظهرت جميع الحالات نتائج أفضل بعد التوقف. 

كانت هناك 11 حالة (حالتان شديدتان / حرجتان ، 9 حالات عادية) تلقت نصف جرعة (0.2 جم ، مرة واحدة يوميًا) من سيليبريكس ، وأظهرت جميع الحالات العادية تحسنًا ، بينما تفاقمت الحالتان الحادتان / الحرجتان بعد التوقف عن العلاج .

 بينما في المجموعة الضابطة (ن = 7) ، تم تحسين 4 حالات وتفاقمت 3 حالات في اليوم العاشر بعد دخول المستشفى 

 أشارت نتائجنا إلى أن علاج Celebrex بجرعة تقليدية (0.2 جم ، مرتين يوميًا) قد يعزز بشكل فعال تعافي الحالات العادية والشديدة من COVID-19

تم الإبلاغ عن أن 15.7٪ من حالات COVID-19 العادية تقدمت إلى مرحلة شديدة في ظل العلاجات الروتينية. 

[9] مع علاج Celebrex ، لم تتطور أي من الحالات الـ 29 العادية إلى تصنيف شديد 

تم اختيار حالتين لتمثيل عنصر التحكم (الحالة C1) والمجموعة التجريبية (الحالة E20) على التوالي 

ظل مستوى PGE2 من C1 عند مستوى مرتفع (> 1000 نانوغرام / مل) خلال اليوم 5-9 

 بينما انخفضت الحالة E20 التي عولجت بسيليبريكس بشكل مطرد من أكثر من 1000 نانوغرام / مل (اليوم 2) إلى 100 نانوغرام / مل (يوم 3-4)

باستثناء تحسن الأعراض والاختبارات المعملية ، صور الصدر المقطعية (في اليوم 4-10

أظهرت صور التصوير المقطعي المحوسب (في اليوم 3 و 6 و 11) للحالة E6 أنه تم توضيح عتامات شبيهة بالزجاج الأرضي باستمرار ، وأسرع بكثير من حالة التحكم C2 (الشكل 3C و D). 

يقترح أن سيليبريكس قد يعكس تقدم COVID-19 الحاد ويمنع التقدم إلى مرحلة حرجة. 

علاوة على ذلك ، كان هناك مريضان (الحالة التجريبية E3 و E5) ، تم نقلهما إلى المستشفى وتلقيا العلاج الروتيني لمدة 12 و 15 يومًا على التوالي ، وتطوروا من المرض العادي إلى المرض الشديد. 

بعد تناول سيليبريكس بناءً على العلاج الروتيني ، تم التحكم في مستويات PGE2 وتحسن الالتهاب الرئوي تدريجيًا

 أشارت هذه النتائج إلى أن سيليبريكس قد يكون فعالًا أيضًا في المرضى الذين تقدموا من النوع العادي إلى النوع الشديد تحت العلاج الروتيني. 

إجمالاً ، أشارت النتائج التي توصلنا إليها إلى أن زيادة PGE2 قد تكون حاسمة لتطور COVID-19 وأن تدخل Celebrex قد يعزز بشكل فعال تعافي الأنواع العادية والشديدة من COVID-19.

'

متلازمة الضائقة التنفسية الحادة هي السبب الرئيسي لوفاة المرضى المصابين بفيروس السارس وفيروس كورونا والفيروس التاجي وفيروس السارس.

 تشير تقارير التشريح إلى أن المظاهر المرضية لإصابة الرئة كانت عبارة عن إصابات سنخية منتشرة ، بما في ذلك إفراز مخاط الليفين ، وتشكيل غشاء الوذمة الزجاجية الأرضية ، وانفصال الخلايا الظهارية السنخية. 

[10-12] ومع ذلك ، فإن التليف الرئوي والتوحيد الناجم عن

كان SARS-CoV-2 أقل حدة من SARS-CoV ، لكن إفراز المخاط السنخي كان أكثر حدة. 

لذلك ، تم التكهن بأنه تم حظر تبادل الدم والغازات السنخية لمريض COVID-19 بشكل خطير ، مما أدى إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة. 

توفي المريض في نهاية المطاف من فشل الجهاز التنفسي ومتعدد الأعضاء. 

البروستاغلاندين هو فئة من جزيئات الدهون الصغيرة التي يتم تحويلها من حمض الأراكيدونيك بواسطة COX-1 و COX-2 ، و PGE2 هو أحد أكثر الجزيئات نشاطًا. 

يلعب مسار COX-2 / PGE2 دورًا مهمًا في إفراز المخاط ، وإزالة حساسية مستقبلات البيتا -2 الأدرينالية ، وإعادة تشكيل مجرى الهواء بوساطة المصفوفة ، والسعال ، والحمى ، والربو ، وأمراض الجهاز التنفسي الأخرى. 

تم الإبلاغ عن أن كلاً من بروتينات N و S من SARS-CoV يمكن أن تحفز التعبير عن COX-2 في الخلايا الظهارية. 

كانت 90.6٪ و 75.8٪ على التوالي. 

وقد وجد أن كلا الفيروسين يصيبان الخلايا المضيفة باستخدام بروتين S لربط مستقبل الأنجيوتنسين 1 المحول للإنزيم 2 (ACE2).

 وبالتالي ، فإنه يشير إلى أن SARS-CoV-2 قد يكون لديه أيضًا القدرة على تحفيز التعبير عن COX-2 في الخلايا الظهارية للرئة.

لقد أكدنا أن تركيز البول PGE2 لمرضى COVID-19 كان أعلى بكثير من الأفراد الأصحاء.

 قلل Celebrex ، وهو مثبط محدد لـ COX-2 ، بشكل فعال من مستوى PGE2 البولي وعزز استعادة COVID-19. 

ومع ذلك ، وجدنا أيضًا أنه ، في بعض الحالات ، قد يؤدي التوقف عن تناول سيليبريكس إلى زيادة PGE2 وانتكاس الالتهاب الرئوي ، مثل الحالات التجريبية E1 و E9 ، اللتين انتعشت فيهما مستويات PGE2 وزادت بسرعة مصحوبة بتدهور طفيف في عتامة الرئة 

اقترحت هذه الملاحظات أنه يجب تحديد مدة علاج سيليبريكس وفقًا لحالة كل مريض لتقليل مخاطر انتكاس المرض وتدهوره والتليف الرئوي. 

يبلغ نصف عمر PGE2 في الجسم الحي حوالي دقيقة واحدة. 

[17] بعد المرور عبر أعضاء الرئة والكبد والكلى عن طريق الدورة الدموية ، سيتحلل ما يصل إلى 90٪ من PGE2. 

تم اكتشاف تركيزات عالية للغاية من PGE2 (تصل إلى 2500 نانوغرام / مل) في بول مرضى COVID-19 ، مثل حالة التحكم C1 و C2

، لذلك من المتصور أن تكون مستويات PGE2 في أنسجة الرئة و يمكن أن يكون الدم أعلى من ذلك بكثير. 

يحدث هذا النوع من "عاصفة البروستاجلاندين" في المراحل المبكرة جدًا والتقدمية من COVID-19.

 بينما يمكن الكشف عن عدد قليل جدًا من السيتوكينات المناعية في الدم أو البول خلال هذه الفترة المبكرة ، وهو ما يمكن أن يحدث في المرحلة الحرجة

حاليًا ، أفاد Zheng et al أنه في نموذج الفأر المصاب بفيروس الأنفلونزا H5N1 ، كان معدل بقاء الفئران المعالجة بزاناميفير وحده (عقار مضاد للفيروسات) 13.3٪. 

في حين أن الجمع بين zanamivir و Celebrex (مثبط COX-2) أو مع mesalazine (مثبط COX) يمكن أن يحسن البقاء على قيد الحياة إلى حوالي 20 ٪. 

ومع ذلك ، أدى الجمع بين هذه الأدوية الثلاثة إلى تقليل الحمل الفيروسي بشكل كبير وزيادة معدل البقاء على قيد الحياة بنسبة تصل إلى 53.3٪. 

[18] على الرغم من عدم وجود دواء محدد لعلاج COVID-19 اليوم ، فقد افترضنا أن Celebrex جنبًا إلى جنب مع العلاج المضاد للفيروسات والأدوية الأخرى المضادة للالتهابات قد يكون استراتيجية جيدة لعلاج COVID-19. 

لا توجد تقارير حول ما إذا كان Celebrex متورطًا في تثبيط تكرار SARS-CoV-2. 

على الرغم من أن بعض الدراسات قد وجدت أن مثبطات COX-1 و COX-2 لديها القدرة على منع تكرار الأنواع الفرعية الأخرى من فيروس كورونا. 

على سبيل المثال ، أفاد رابن وآخرون أن الإندوميتاسين والكركمين (مثبطات COX غير الانتقائية) يثبطان تخليق الحمض النووي الريبي والبروتين وإنتاج جزيئات الفيروس لفيروس التهاب الكبد الفيروسي في الفئران بطريقة تعتمد على الجرعة. 

أظهرت التجارب في المختبر أن كلاً من SC-560 (مثبط COX-1) و NS-398 (مثبط COX-2) قللا من الإصابة بفيروس التهاب الكبد الفيروسي (فيروس كورونا) بنسبة 65-75٪ بتركيزات غير سامة للخلايا. 

[19] أفاد Santoro et al أن الإندوميتاسين يثبط بشكل مباشر إنتاج جزيئات فيروس SARS-CoV و CCoV ، ويقلل من عدوى الخلايا في المختبر وفي الجسم الحي

مجتمعة ، قد يكون الإفراط في التعبير عن COX-2 المصحوب بتراكم PGE2 مفتاحًا في علم الأمراض الجزيئي لـ COVID-19. 

قد يكون Celebrex ، وهو مثبط معين لـ COX-2 ، دواءً فعالاً لعلاج COVID-19