فوائد حمض D- الأسبارتيك للرجال

لاكتوفيرين كوقاية وعلاج محتمل لـ COVID-19

بيولوجيا Lactoferrin ، بروتين ملزم بالحديد يمكن أن يساعد في الحماية من الفيروسات والبكتيريا

اللاكتوفيرين هو مادة مغذية توجد بشكل كلاسيكي في حليب الثدييات.

 يربط الحديد وينقل عن طريق مجموعة متنوعة من المستقبلات داخل وبين

 الخلايا والمصل والصفراء والسائل النخاعي.

مقوى للمناعة ومضاد فيروسى ومضاد بكتيري ،

حيث انه يرتبط ببعض المستقبلات التي تستخدمها الفيروسات التاجية

وبالتالي منع دخولها.

من الأهمية هي بروتينوجليكان Heparan Sulfate (HSPGs) والإنزيم

المحول للمستقبل المضيف للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ، بناءً على أنشطة

أخرى قد يمنع اللاكتوفيرين متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الحادة 2

(SARS-CoV-2) من الالتصاق بالخلايا المضيفة.

ونتيجة لذلك ، قد يكون اللاكتوفيرين (وبشكل أكثر تحديدًا LF المغلف

المعوي بسبب زيادة التوافر البيولوجي) ذا قيمة وقائية وعلاجية خلال

جائحة COVID-19 الحالية.

Lactoferrin (LF) أو lactotransferrin . يدعم النظام الغذائي

 والمكملات الغذائية نظام المناعة يعمل بشكل جيد ، ويؤثر بشكل إيجابي

على قدرة الجسم على مكافحة العدوى.

 على الرغم من أن الجسم ينتج نفسه ، كإفراز من الغدد الخارجية (مثل

حليب الأم أو الدموع) والحبيبات الثانوية من العدلات البشرية (1)

، يمكن أيضًا تناوله كمكمل غذائي ، حيث يعمل بعد ذلك كمغذيات أو

وظيفية طعام.

ينصب تركيزنا الخاص على دورها كمكمل عن طريق الفم.

 نقوم هنا أيضًا بتجميع بعض الأدلة التي توضح كيف يمكن أن يكون LF

عنصرًا غذائيًا مهمًا لدعم مناعة المضيف ، بما في ذلك كعامل مضاد

للبكتيريا ومضاد للفيروسات ، ولكن بشكل خاص مع تفشي جائحة

COVID-19 الحالي.

 نلخص ما هو معروف بالفعل عن LF ، بما في ذلك خصائصه المناعية ،

 بالإضافة إلى أنشطته المضادة للبكتيريا والفيروسات.

 يستخدم LF Heparan Sulfate Proteoglycans (HSPGs) على

سطح الخلايا لتسهيل الدخول.

ان ذلك مهم  للفيروسات التاجية ،

لانها ترتبط بالخلية المضيفة عن طريق إرفاقها أولاً بـ HSPGs

باستخدامها كمواقع إرساء أولية على سطح الخلية المضيفة.

 من المعروف أن LF يتداخل مع بعض المستقبلات التي تستخدمها

الفيروسات التاجية ، وبالتالي قد يساهم بشكل مفيد في الوقاية والعلاج من

عدوى السارس CoV-2.

في عدوى COVID-19 ، قد يكون لـ LF دور يؤديه ، ليس فقط في عزل

الحديد وجزيئات الالتهابات التي تزداد بشدة أثناء انفجار السيتوكين ، ولكن

أيضًا في المساعدة عن طريق احتلال المستقبلات و HSPGs.

 قد يمنع LF أيضًا تراكم الفيروس بواسطة الخلية المضيفة ، بالإضافة إلى

نشاط التدحرج ودخول الفيروس عبر إنزيم تحويل الأنجيوتنسين 2

(ACE2). لقد مرت 20 سنة منذ

اكتشاف ACE2 ، ومنذ اكتشافه ، تم التعبير عنه في العديد من الأنسجة ،

بما في ذلك الرئتين ونظام القلب والأوعية الدموية (2).

خلال عام 2020 ، كان هناك اهتمام متجدد بهذا المستقبل ، بسبب تفاعلات

 الفيروسات التاجية الجديدة وتفاعلاتها مع ACE2 (3-5).

 بحث العلماء  في عام 2020 أيضًا ما إذا كان حصار ACE2

خيارًا مناسبًا لتخفيف COVID-19 (5).

تم أيضًا بحث استخدام ACE2 البشري المؤتلف (rhACE2) كمنافس

لمستقبلات ACE للربط (6 ، 7).

هناك أيضًا اهتمام بالاستهداف العلاجي لـ HSPGs

أن هذه طريقة سهلة لتثبيط عدوى السارس - 2 (8).

 هنا نقترح أيضًا أنه يمكن استخدام LF كمكمل وقائي وعلاجي في جائحة

COVID-19 ، عن طريق منع التفاعلات بين الفيروس وكلا من HSPGs

وربما ACE2.

الاكتشاف والبنية

 Human LF هو بروتين سكري كاتيوني مؤلف من 691 من الأحماض

الأمينية (9) مطوية في فصين كرويين (80 كيلو دالتون ثنائي البروتينات

السكرية) (10) ، متصلان بواسطة حلزون ألفا (11 ، 12).

يحتوي Bovine LF على 689 من الأحماض الأمينية (13).

 تم اكتشاف LF لأول مرة وعزله من حليب البقر في عام 1939 (14) ،

وهو عضو في عائلة ترانسفيرين (60٪ هوية تسلسل حمض أميني مع

ترانسفيرين مصل) (11).

يحتوي LF و transferrin على تركيبات أحماض أمينية متشابهة وهياكل

ثانوية (بما في ذلك روابط الكبريتيد الخاصة بها) وهياكل ثلاثية ، على

الرغم من أنها تختلف من حيث الوظائف البيولوجية (11 ، 15 ، 16)

 هناك أيضًا ثلاثة أشكال متساوية: LF-α هو الشكل المتشابك المرتبط

بالحديد ، في حين أن LF- β و LF-g كلاهما لهما نشاط ريبوكلياز ولكنهما

لا يربطان الحديد (11 ، 17).

عندما تكون غنية بالحديد ، يتم الإشارة إلى hololactoferrin وعند

apolactoferrin الخالي من الحديد (18).

 تختلف الهياكل الثلاثية للشكلين بشكل كبير: يتميز الأبولاكتوفيرين

بالتشكيل المفتوح للفص N والتشكيل المغلق للفص C ، في حين يتم إغلاق

كلا الفصين في hololactoferrin (18).

يمتلك الإنسان LF والبقر LF تجانسًا عالي التسلسل ولهما أنشطة متشابهة

جدًا مضادة للبكتيريا والفطريات والفيروسات ومضادة للطفيليات ومضادة

للالتهابات والمناعية (19-21).

 ونتيجة لذلك ، من الشائع إعطاء شكل الأبقار بدلاً من قول شكل بشري

 مؤتلف كمكمل غذائي.

 كما تعتبر إدارة الغذاء والدواء (FDA ، الولايات المتحدة الأمريكية)

Bovine LF أيضًا مادة "معترف بها عمومًا باعتبارها مادة آمنة" ، وهي متاحة تجاريًا بكميات كبيرة (19)

نظرًا لتشابهها مع ترانسفيرين ، وهو جزيء نقل الحديد الرئيسي في

المصل (22 ، 23) ، تمتلك α-LF إمكانات ربط الحديد (24 ، 25) ، ويمكن

أن تخلب اثنين من الحديد الحديدي (Fe3 +) (26).

يربط LF ذرة حديد حديديك في كل فصين ؛ ومع ذلك ، فإن السمة المهمة

هي أنه لا يطلق الحديد ، حتى عند الرقم الهيدروجيني 3.5.

هذا أمر مهم لأن هذه الخاصية تضمن عزل الحديد في الأنسجة المصابة

 حيث يكون الرقم الهيدروجيني حمضيًا بشكل عام (27).

في سياق قدراته على ربط الحديد ، فهذا يعني أنه عندما يربط الحديد

الحديدي والحديد المرتبط بالحديد ، فإنه يحد من توافر الحديد الأساسي

للميكروبات (27).

 في الأفراد الأصحاء ، يكون الحديد داخل الخلايا إلى حد كبير ويتم عزله

داخل الفيريتين أو كعامل مساعد في سيتوكرومز وبروتينات FeS ،

وكحليب معقد إلى الهيموغلوبين داخل كريات الدم الحمراء.

 يرتبط الحديد المتداول بسرعة بواسطة ترانسفيرين (28 ، 29).

عندما تفرز كريات الدم الحمراء والهيموغلوبين أو الهيم في الدورة الدموية

، يتم التقاط الهيموغلوبين بهابتوجلوبين ، والهيم هيمبكسين (30).

هنا ، يعد تعميم سيروم فيروكسيديز سيرولوبلازمين أمرًا مهمًا ، حيث

 يمكن أن يرتبط LF بسيروبلازمين ، بحيث يمكن النقل المباشر للحديد

الحديدي بين البروتينين (31).

يمنع النقل المباشر للحديد الحديدي من سيرولوبلازمين إلى لاكتوفيرين

تكوين جذور الهيدروكسيل السامة المحتملة (32)

 واستخدام الحديد عن طريق البكتيريا المسببة للأمراض.

وبالتالي فإن LF هو لاعب مهم في منع البكتيريا من الحصول على الحديد

وعزله ، [مع استثناء محتمل من Borrelia burgdorferi (33)] ؛ التي

يحتاجونها للنمو والفوعة.

 يعمل LF أيضًا كمؤشر حيوي ، لأنه يتم تنظيمه بشكل شائع عندما يعاني

المضيف من أنواع مختلفة من الأمراض

اللاكتوفيرين ومستقبلاته الغشائية يعتقد أن LF يمارس أنشطته البيولوجية

الرئيسية بعد التفاعل مع المستقبلات على الخلايا المستهدفة.

 يوجد في الواقع العديد من مستقبلات LF ، على الرغم من أنه يشار أحيانًا

إلى واحد باسم "مستقبلات اللاكتوفيرين".

تم الكشف عنها في أنسجة وأنواع خلايا متعددة بما في ذلك الخلايا

الظهارية المعوية والخلايا الليمفاوية (60 ، 61).

تشتمل المستقبلات التي تربط LF على CD14 (62) ، والبروتين 1 المرتبط

بمستقبل LDL (LRP-1 / CD91) (63-65) intelectin-1 (omentin-1) (66)

، والمستقبل  (TLR4) ) (67)

ومستقبل السيتوكين 4 (CXCR4) (68) .

 الأهم من ذلك ، يرتبط LF أيضًا ببروتينات الهيباران كبريتات الهيباران

(HSPGs) ، وهي جزيئات كبيرة من الخلايا السطحية والمصفوفة خارج

الخلية تتكون من بروتين أساسي مزين بسلاسل جليكوسامينوجليكان

مرتبطة تساهميًا (GAG) (86 ، 87 ، 98 ، 99). 

 تعبر المستقبلات المختلفة عن مستويات مختلفة إلى حد كبير في الأنسجة

المختلفة.

 وبالتالي يتم التعبير عن intelectin-1 فقط في الأمعاء

 يمكن القول إن هذه المستقبلات المتعددة تدعم التأثيرات الكبيرة والواسعة

النطاق التي يمكن أن يسببها LF ، لأنه فقط عندما يتم ضرب أهداف متعددة

في وقت واحد يمكن للمرء أن يكون له عادة تأثيرات رئيسية (103 ، 104).

قد يحدث أيضًا دخول البكتيريا أو المنتجات البكتيرية أو الفيروسات إلى

الخلايا المضيفة عبر بعض هذه المستقبلات.

تثير هذه الترابط أنظمة الإشارات والمسارات التي تشمل ، من بين أمور

أخرى ، بروتين كيناز منشط بالميتوجين (MAPK) (105) ،

NF-κB (106) ، بروتين المنشط 1 (AP-1) (107) ، وعوامل تنظيمية

مختلفة للانترفيرون (IRFs) ) .

أثناء العدوى ، يؤدي تنشيط مسارات الإشارات هذه إلى استجابة خلوية

تشارك العديد من المكونات السيتوبلازمية ، مما يؤدي في النهاية إلى

تنشيط شبكة جزيئية حيوية معقدة.

فسفرة الركائز ذات الصلة (مثل الإنزيمات والأنابيب الدقيقة والهستونات

وعوامل النسخ) تلعب دورًا حاسمًا في تحديد الاستجابة الخلوية للمضيف

(109).

 تتفاعل الفيروسات (110 ، 111) ، وكذلك البكتيريا (112) مع HSPGs وتلتصق بها

، باستخدام هذا البروتين البروتيني للدخول إلى الخلية .

 يعمل LF كعنصر مهم في آليات الدفاع المضيف عن طريق الارتباط بهذه

المستقبلات ، ولكنه أيضًا ملزم لـ HSPG على الخلايا ، حيث إنها مواقع

حيث يحدث فيها ارتباط بالبكتيريا ومنتجات جدارها الخلوي وكذلك

الفيروسات.

 يدخل الببتيد المخترق لفيروس نقص المناعة البشرية الغشائي ، الذي تم

إطلاقه من الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، أيضًا الخلايا

المحيطة باستخدام HSPGs (86 ، 98). تسمح قدرة الربط هذه لـ LF

بالتنافس مع هذه الجزيئات لشغل المستقبلات (113 ، 114) ، وبالتالي

تلعب دورًا حيويًا في مناعة المضيف (20).

يمكن أن يساعد LF أيضًا في منع سمية الكلى ، على سبيل المثال ، من

سيسبلاتين (115)

نقل اللاكتوفيرين تتطلب الجزيئات الصغيرة ، بما في ذلك الأدوية

 الصيدلانية ، حاملات ذائبة من عائلة SLC (116) لتفعيل امتصاصها

(117-124).

 لاكتوفيرين ، كبروتين ، أكبر من أن يستغل مثل هذا الطريق ، وبدلاً من

ذلك يمر من المعدة عن طريق الخلايا الظهارية إلى الدم باستخدام كثرة

الخلايا (125 ، 126) ، خاصة عبر بقع باير (127) ، وعندما يتم تغليفه

("معدة صناعيا") في الجسيمات الشحمية (128-130).

ثم يحدث هذا الامتصاص في الغالب عن طريق اللمفاوي بدلاً من الدوران

البابي (131 ، 132).

يمكن أن يدخل LF أيضًا ، ويتم امتصاصه من الصفراء (125).

 يمكن أيضًا نقل الدم LF إلى الجهاز العصبي المركزي عبر السائل

الدماغي الشوكي (133 ، 134) وعبر حاجز الدم في الدماغ (63 ، 133).

لاكتوفيرين:

عنصر مهم في دفاع المضيف العدلات واللاكتوفيرين يلعب LF دورًا مهمًا

في الدفاع المضيف ، عند إطلاقه من العدلات (26).

يعزز LF أيضًا نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية في الدفاع المناعي (135)

ويمكن أن يقيد دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة أثناء الإصابة.

 كجزء من الاستجابة الالتهابية للمضيف ، تشمل الكريات البيض ، بما في ذلك

العدلات ، تطلق LF من حبيباتها ، حيث يتم تخزينها بشكل طبيعي.

كما تطلق العدلات المنشطة ألياف الكروماتين ، المعروفة باسم مصائد

العدلات خارج الخلية (NETs) ، التي تحاصر وتقتل ، من بين أمور أخرى

، البكتيريا (1 ، 136).

وبالمثل تعدل هذه الشبكات الالتهابات الحادة والمزمنة (137 ، 138).

 توجد الشبكات أيضًا في العديد من حالات المناعة الذاتية مثل التهاب

 المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية (139 ، 140).

 ومن المثير للاهتمام أن 106 العدلات البشرية يمكن أن تطلق 15

ميكروغرام من LF (26).

بالإضافة إلى الحمض النووي والهستونات ، تحتوي الألياف الصافية على

بروتينات وبروتينات خارج النواة مثل الإيلاستاز ، و myeloperoxidase (MPO) ، و LF (141).

 قد يعمل LF أيضًا كمثبط جوهري لإطلاق الشبكات في الدورة الدموية ،

وبالتالي قد يكون مركزيًا في التحكم في إطلاق الشبكات (1).

البكتيريا واللاكتوفيرين واحدة من أكثر الخصائص المعروفة لـ LF هو أنه

مضاد للبكتيريا (19 ، 144-148) ، مضاد للفيروسات (99 ، 149-151) ،

مضاد للفطريات (152-154) ، مضاد للالتهابات (26) ، ومضاد للسرطان

(155). قدرتها على الحد من توافر الحديد للميكروبات هي واحدة من

خصائصها الحيوية الحيوية.

 ومع ذلك ، طورت البكتيريا طرقًا مختلفة لعزل الحديد (156).

تحصل البكتيريا على الحديد من خلال التعرف بوساطة المستقبلات على

 ترانسفيرين ، هيموبكسين ، هيموغلوبين ، أو معقدات هيموغلوبين

هابتوغلوبين وأيضًا LF (30).

بالإضافة إلى ربطه مباشرة من البيئة ، يمكن أن تحصل siderophores

البكتيرية على الحديد بإزالته من الترانسفيرين أو اللاكتوفيرين أو الفيريتين (32).

 يتم التعرف على هذه المركبات الحديد siderophore من قبل المستقبلات

على البكتيريا (30).

 يتم دعم وظائف المناعة الفطرية المضيفة من خلال البروتين المتداول ،

siderocalin ، المعروف أيضًا باسم lipocalin المرتبط بالجيلاتيناز

(NGAL) ، lipocalin2 أو Lcn2 لأنه يمنع اكتساب وإطلاق الحديد

بوساطة siderophore (30)

على الرغم من أن LF لديه وسائل مختلفة لمواجهة البكتيريا كجزء من

 وظيفته المناعية (131) ، إلا أنه قادر أيضًا على الاختطاف لصالح أنشطة

البكتيريا.

وبالتالي ، يمكن للبكتيريا أيضًا استغلال LF عن طريق إزالة الحديد

الحديدي المرتبط بها (19 ، 30).

تتضمن هذه العملية (1) توليف مخالب أيونات الحديديك عالية التقارب

بواسطة البكتيريا ، (2) اكتساب الحديد من خلال LF أو ربط ترانسفيرين ،

بوساطة مستقبلات بكتيرية سطحية خاصة بالبكتيريا ، (3) أو اكتساب

الحديد من خلال الاختزال البكتيري ، والتي هي قادرة لتقليل أيونات الحديد

إلى أيونات حديدية (19 ، 144-148).

 طورت العديد من مسببات الأمراض سلبية الجرام ، بما في ذلك أعضاء

من جنس Neisseria و Moraxella أنظمة مكونة من مكونين يمكنها

استخراج الحديد من المضيف LF ونقل الترانسرين (157).

النيسرية السحائية هي السبب الرئيسي لالتهاب السحايا الجرثومي لدى

الأطفال.

 في حين أن غالبية البكتيريا المسببة للأمراض تستخدم siderophores

لاستخلاص الحديد وتزييفه (158) ، فقد طورت Neisseria سلسلة من

ناقلات البروتينات التي تخطف الحديد بشكل مباشر في مضيفات

الترانسفيرين واللاكتوفيرين والهيموغلوبين (159).

يتكون النظام من ناقل مرتبط بالغشاء يستخرج وينقل الحديد عبر الغشاء

الخارجي (TbpA لـ transferrin و LbpA لللاكتوفيرين) ، وبروتين دهني

يسلم اللاكتوفيرين / الترانسفيرين إلى الناقل (TbpB for transferrin و

LbpB لـ lactoferrin ) (157).

يربط LbpB الفص N من اللاكتوفيرين ، بينما يربط TbpB الفص C من

الترانسفيرين (157). ومع ذلك ، فإن أكثر من 90 ٪ من LF في لبن الإنسان في شكل أبولاكتوفيرين (160) ، الذي يتنافس مع بكتيريا siderophilic للحديد الحديدي ، ويعطل انتشار هذه الميكروبات ومسببات الأمراض الأخرى. وبالمثل ، قد تلعب مكملات LF دورًا مهمًا لمواجهة العمليات البكتيرية. وبالتالي LF هو

عنصر مهم في الدفاع عن المضيف (19) ، وقد تختلف مستوياته في

 الصحة وأثناء المرض.

 ومن ثم فمن المعروف أنه معدِّل للاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية (161).

 الفيروسات واللاكتوفيرين LF له نشاط قوي مضاد للفيروسات ضد طيف

واسع من فيروسات DNA و RNA العارية والمغلفة (99 ، 149-151).

يمنع LF دخول الجسيمات الفيروسية في الخلايا المضيفة ، إما عن طريق

التعلق المباشر بالجسيمات الفيروسية أو عن طريق حجب مستقبلاتها

الخلوية (التي نوقشت في الفقرات السابقة) (149).

بعض الفيروسات التي يمنعها LF من دخول الخلايا المضيفة مثل فيروس

الهربس البسيط (162) وفيروس الورم الحليمي البشري (163) وفيروس

نقص المناعة البشرية (HIV) (164) وفيروس روتا (165).

 تستخدم هذه الفيروسات عادةً جزيئات شائعة في غشاء الخلية لتسهيل

غزوها للخلايا ، بما في ذلك HSPGs .

توفر HSPGs مواقع الارتساء الأولى على سطح الخلية المضيفة ، وتساعد

الفيروس على الاتصال الأساسي بهذه الخلايا (99 ، 162).

يمكن أن تكون HSPGs إما مرتبطة بالغشاء ، أو في الحويصلات الإفرازية

وفي المصفوفة خارج الخلية (86).

لقد ثبت أن LF قادر على منع استيعاب بعض الفيروسات عن طريق

الارتباط بـ HSPGs (86).

COVID-19 و Lactoferrin سبب COVID-19 متلازمة الالتهاب الرئوي

الحاد 2 (SARS-CoV-2) يعاني العديد من مرضى COVID-19 من

متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) ، مما يؤدي إلى الوذمة الرئوية

 وفشل الرئة ، ولديهم أضرار في الكبد والقلب والكلى. ترتبط هذه

 الأعراض بعاصفة سيتوكين (166 ، 167) تظهر مستويات مصل مرتفعة

 من الإنترلوكين (IL)

IL-1β ، IL-2 ، IL-7 ، IL-8 ، IL-9 ، IL-10 ، IL-17 ، عامل تحفيز

المستعمرات المحببة (G-CSF) ، عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة -

البلاعم (GM-CSF) ، الإنترفيرون (IFN) γ ، عامل نخر الورم (TNF) α ،

البروتين الناجم عن إنترفيرون 10 (IP10) ، بروتين جاذب كيميائي أحادي

-1 (MCP1) ، البروتين الالتهابي الضخم 1 (MIP1) A و MIP1B (168)

. IL-22 ، بالتعاون مع IL-17 و TNFα ، يحرض الببتيدات المضادة

للميكروبات في الأعضاء المخاطية. IL-22

 ينظم أيضًا الميوسين ، الفيبرينوجين ، البروتينات المضادة للاستماتة ،

الأميلويد أ ، وبروتين الربط LPS (169) ؛ لذلك ، قد يساهم IL-22 في

تكوين وذمة تهدد الحياة مع الميوسين والفيبرين (170) ، كما هو موضح

في مرضى SARS-CoV-22 و SARS-CoV (168).

 سلالة 2003 من سارس - CoV ، التي تسبب أيضًا متلازمة تنفسية حادة

شديدة ، ترتبط بخلايا العائل عبر مستقبلات المضيف ACE2 (171)

 هذا النوع الأول من مستقبلات البروتين الغشائي المتكامل هو مستقبل

 معروف جيدًا لفيروسات الجهاز التنفسي ، ويتم التعبير عنه بوفرة في

الأنسجة المبطنة للجهاز التنفسي (111).

 أثناء الإصابة بـ COVID-19 ، يدخل SARS-CoV-2 أيضًا الخلايا

المضيفة عبر مستقبلات ACE2 (172).

يتم التعبير عن ACE2 بشكل كبير في الخلايا الطلائية السنخية في الرئة البشرية ، الخلايا المعوية الصغيرة

الأمعاء ، وحدود الفرشاة للخلايا الأنبوبية الدانية للكلى (99).

 HSPGs هي أيضًا واحدة من مواقع الإرساء الأولية على سطح الخلية

المضيفة وتلعب دورًا مهمًا في عملية إدخال خلية SARS-CoV (99).

 لا توجد معلومات مؤكدة حالية تفيد أن SARS-CoV-2 يرتبط بـ HSPGs ،

ومع ذلك ، فإن LF يمنع إصابة SARS-CoV عن طريق الارتباط بـ

HSPGs (99).

 من غير المعروف حاليًا ما إذا كان LF يرتبط بـ ACE2 ، ولكنه يرتبط بـ

HSPGs (99).

ما إذا كان SARS-CoV-2 يدخل أيضًا الخلايا المضيفة عبر HPSGs بنفس

 الطريقة ، كما يفعل (2003) SARS-CoV يستدعي مزيدًا من التحقيق.

ذات أهمية خاصة ، وفي سياق هذه الورقة ، هي مجموعة التفاعلات بين

السارس - CoV - 2 والصفائح الدموية المضيفة.

 هذا أمر مهم ، حيث أن عدوى COVID-19 يمكن أن تسبب التهابًا مفرطًا

بسبب عاصفة السيتوكين (166).

مسببات الأمراض مثل فيروس الإنفلونزا وفرانسيسيلا تولارينسيس ،

تؤدي إلى عواصف السيتوكين التي تهدد الحياة (173).

ستؤثر مثل هذه العاصفة السيتوكينية بشكل كبير على الصفائح الدموية

، حيث تحتوي الصفائح الدموية على العديد من المستقبلات حيث قد ترتبط

هذه الجزيئات الالتهابية (173) .

سوف تعمل السيتوكينات والالتهابات المنتشرة على زيادة نشاط الصفائح

 الدموية ، مما يتسبب في انخفاض عدد الصفائح الدموية (نقص

الصفيحات) ، وفرصة كبيرة لفرط تخثر الدم.

 يرتبط نقص الصفيحات مع زيادة خطر الإصابة بأمراض ووفيات شديدة

في المرضى الذين يعانون من COVID-19 ، وبالتالي يعمل كمؤشر

 سريري لتفاقم المرض أثناء دخول المستشفى (174 ، 175).

المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 هم أيضًا عرضة بشكل خاص لزيادة مستويات السيتوكينات الالتهابية وتجلط الدم (76). COVID-19

المرضى الذين لا يعانون من أمراض مصاحبة أخرى ولكن مع مرض

السكري هم أكثر عرضة للإصابة بالالتهاب الرئوي الحاد والاستجابات

الالتهابية المفرطة غير المنضبط وحالة فرط التخثر (176).

 وجد  في عام 2020 أيضًا أن مستويات مصل IL-6 والبروتين التفاعلي C

والفيريتين في الدم و D-dimer كانت أعلى بكثير في مرضى السكري

مقارنة مع غير المصابين بها ، مما يشير إلى أن مرضى السكري أكثر

عرضة للإصابة عاصفة التهابية تؤدي في النهاية إلى تدهور سريع

للمريض مع COVID-19 (140).

 تم الإبلاغ عن الانسداد الرئوي الحاد أيضًا في عدوى

COVID-19 (177).

 التراكم البؤري للصفيحات المنشطة داخل منطقة الأوديما خارج الجسم

يرتبط ارتباطًا جيدًا بحجم الانسداد الرئوي (178).

 ومن المثير للاهتمام أن العلاج المضاد للتخثر ، بشكل رئيسي مع الهيبارين (عن طريق الوريد) (وبشكل أساسي مع انخفاض الوزن الجزيئي للهيبارين ، LMWH) ، يبدو أنه مرتبط بتنبؤ أفضل في مرضى COVID-19 الوخيم (179).

في عدوى COVID-19 ، قد يلعب LF دورًا ليس فقط في عزل الحديد

وجزيئات الالتهاب التي تزداد بشدة أثناء انفجار السيتوكين ، ولكن أيضًا

في المساعدة في احتلال المستقبلات و HSPGs لمنع ربط الفيروس.

يشغل شغل المستقبلات سمة مهمة من LF ، عندما يؤخذ كمكمل.

علاوة على ذلك ، قد يساعد في منع قلة الصفيحات ، وفرط تخثر الدم ،

وكلاهما من السمات البارزة لعدوى COVID-19.

 اللاكتوفيرين كغذاء ليس هناك شك في أن LF عن طريق الفم يمكن أن

يكون مفيدًا للصحة للمضيف ، وعلى الرغم من أنه لا يعتبر ضروريًا تمامًا

لحياة الثدييات (لذلك فهو ليس فيتامينًا) ، فمن المعقول تصنيفه على أنه

مغذي مع مجموعة متنوعة من الجزيئات الأخرى مثل تلك المذكورة في

أوراق مختلفة (180 ، 181).

كمواد غذائية ، من الواضح أن التوافر الحيوي لـ LF سيكون اعتبارًا مهمًا

 في استخدامه للوقاية أو علاج COVID-19.

تم اقتراح طلاء معوي لكبسولات LF كإجراء لزيادة امتصاص LF بواسطة

المستقبلات الموجودة في حدود الفرشاة في الأمعاء الدقيقة (182).

يسمح الطلاء المعوي لإطلاق LF بعض المسافة من أنشطة الببسين المهينة

LF في المعدة ، مما يسمح لها بالبقاء سليمة ، في شكل قادر على ربط

مستقبلات LF المعوية الصغيرة للامتصاص والانتقال في نهاية المطاف

إلى الدورة الدموية الجهازية (182).

 في دراسة عن القوارض ، كان "امتصاص" LF المعوي المركب أعلى

بحوالي 10 أضعاف من LF المنتظم الذي تم إدخاله في معدة حيوانات التجارب (

في ضوء هذه التحقيقات ، يعتبر مؤلفو هذه الورقة LF المغلفة المعوية

متفوقة على مكملات LF العادية فيما يتعلق بالتوافر البيولوجي والتطبيق

المحتمل للوقاية أو العلاج من الفيروسات التاجية مثل SARS-Cov-2

المشاركة في COVID-19.

المصادر الغذائية وتوافر واستخدامات اللاكتوفيرين كمكمل غذائي هناك

قدر كبير من توافر LF في أشكال ومصادر مختلفة.

.

الاستنتاجات

 من الواضح أن لاكتوفيرين له فوائد مناعية ، بالإضافة إلى وجود دور مهم

مضاد للجراثيم والفيروسات.

نظرًا لأنه من المعروف أنه يتداخل مع بعض المستقبلات التي تستخدمها

الفيروسات التاجية ، فقد يساهم بشكل مفيد في الوقاية والعلاج من عدوى

الفيروس التاجي.

ربط LF بـ HSPGs يمنع الاتصال الأول بين الفيروس والخلايا المضيفة

وبالتالي يمنع العدوى اللاحقة (99).

 HSPGs نفسها ليست كافية لدخول فيروس سارس.

ومع ذلك ، في حالات العدوى بفيروس سارس ، يلعب HSPGs دورًا مهمًا

في عملية دخول الخلية (99).

تسمح مواقع التثبيت التي توفرها HSPGs بالاتصال الأولي بين الفيروس

 والخلايا المضيفة وتركيز جزيئات الفيروس على سطح الخلية.

 SARS-CoV المرتبط بـ HSPGs ثم يتدحرج على غشاء الخلية ويفحص

مستقبلات دخول محددة ، مما يؤدي إلى دخول الخلية اللاحق (99).

 يعزز LF نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية ويحفز تجمع العدلات والالتصاق

في الدفاع المناعي (135) ويمكن أن يقيد دخول الفيروس إلى الخلايا

المضيفة أثناء الإصابة.

 نقترح أن هذه العملية قد تكون هي نفسها لـ COVID-19، وبالتالي تقديم

استراتيجيات مفيدة للوقاية والعلاج.

 حاليا ، هناك أيضا اهتمام متجدد بحجب ACE2 و HSPG ، كما تمت

مناقشته في المقدمة (5-8).

لذلك قد يكون LF مكملًا ممتازًا ، ليس فقط كمساهمة في الوقاية ولكن ربما

كعلاج في حالة تشخيص COVID-19.

نظرة عامة على مراجعة اللاكتوفيرين (LF).

نناقش (1) اكتشاف وهيكل LF

. (2) مستقبلات غشاء LF وبعض البكتيريا ومنتجاتها والفيروسات التي قد ترتبط أيضًا بهذه

المستقبلات ، (3) بما في ذلك كيف يمكن أن يتفاعل الفيروس التاجي الحاد 2 (SARS-CoV-2)

(يسبب COVID-19) مع الخلايا المضيفة وكيف يساعد LF مع مناعة المضيف.

. الارتباط البكتيري لمستقبلات مختلفة ، على سبيل المثال ، المستقبلات الشبيهة بالحصيلة 2 و

4 (TLR2 و 4) ، بالإضافة إلى المستقبلات التكميلية ، يؤدي إلى تنشيط بروتين أرجينين ديمينيز

4 (PAD4) ، يليه إزالة التكثيف الكروماتيني ، فرط تراكم الهستونات 3 و 4 في النواة وتعطل

الغشاء النووي.

تطلق الحبيبات أيضًا اللاكتوفيرين.

 يتم إطلاق مصائد العدلات خارج الخلية (NETs) ومكونات البروتين الخاصة بها (بما في ذلك

اللاكتوفيرين) من العدلات.

 يتم طرد البكتيريا وحبسها في الشبكات.