فوائد حمض D- الأسبارتيك للرجال

الميلاتونين يثبط عاصفة السيتوكين التي يسببها COVID-19 عن طريق عكس تحلل السكر في الخلايا المناعية:

يرتبط التسبب في عدوى الجهاز التنفسي COVID-19 ، بطريقة رئيسية ،

بما يشار إليه باسم عاصفة السيتوكين [متلازمة العاصفة السيتوكينية (CSS

، فرط السيتوكين في الدم ، وما إلى ذلك] ، أي أنها استجابة شديدة

الالتهاب.

 هذه الاستجابة ، يحدث إنتاج متفجر من السيتوكينات المسببة للالتهاب مثل

TNF-α IL-1β ، وغيرها ، مما يبالغ إلى حد كبير في توليد أنواع

 الأكسجين التفاعلية الضارة بالجزيئات (الجذور الحرة) [1].

في الحالات الشديدة ، تكون عاصفة السيتوكين مسؤولة بالنسبة لأكثر

العلامات وضوحًا لعدوى COVID-19 بما في ذلك الحمى وإصابة الرئة

 التي تسبب السعال وضيق التنفس (والمضاعفات طويلة الأمد وتليف

الرئة) وفي الوفاة.

 العامل المسبب المرتبط بالحالة شديدة الالتهاب للخلايا المناعية هو قدرتها

على تغيير التمثيل الغذائي بشكل كبير.

 على غرار الخلايا السرطانية في العديد من الأورام الصلبة ، تتخلى

الخلايا المناعية مثل البلاعم / الوحيدات في الظروف الالتهابية عن

الفسفرة التأكسدية الميتوكوندريا لإنتاج ATP لصالح تحلل السكر الهوائي

 الخلوي (المعروف أيضًا باسم تأثير واربورغ) [2].

يتم تشغيل هذا المفتاح بواسطة عامل النسخ HIF-1α (عامل نقص

 الأكسجين المستحث 1α) وكيناز سيرين / ثريونين ، mTOR (هدف ثديي

للراباميسين) والبروتينات الأخرى يسمح التغيير إلى تحلل السكر الهوائي

للخلايا المناعية بأن تصبح باهتة للغاية ، وتسريع ATP الإنتاج ، وتكثيف

انفجارها التأكسدي وتوفير السلائف الأيضية الوفيرة المطلوبة لتعزيز

التكاثر الخلوي وزيادة توليف وإطلاق السيتوكينات.

 تم اقتراح عدد من الأدوية كعلاجات لمنع أو تقليل شدة عدوى

COVID-19.

أحد العوامل التي يُقترح أن تكون مفيدة في هذا الصدد هو الجزيء الذي تم

توليفه داخليًا ، الميلاتونين [[3] ، [4] ، [5] ، [6] ، [7]].

 تم اكتشاف الميلاتونين في البداية ويعتقد أنه منتج حصري للغدة

الصنوبرية الفقارية.

ومع ذلك ، بالنظر إلى تحديد الميلاتونين في البكتيريا بدائية النواة [8] ،

التي تطورت منها الميتوكوندريا (نظرية البكتريا الداخلية) والمستويات

العالية غير المألوفة من الميلاتونين القابل للتحليل في الميتوكوندريا [9] ،

تم التكهن وتوثيقها في النهاية

يتم تصنيع إندولامينه في هذه العضية [10].

 بالنظر إلى أن معظم الخلايا (باستثناءات قليلة) تحتوي على الميتوكوندريا

، يُعتقد الآن أن إنتاج الميلاتونين يحدث في معظم الخلايا في جميع الكائنات

 الحية.

وقد تم إثبات ذلك أيضًا على وجه التحديد في الوحيدات الرئوية / البلاعم

[11]. في الخلايا السليمة ، بما في ذلك البلاعم ، يتم الحفاظ على تخليق

 الميلاتونين في الميتوكوندريا من خلال دخول البيروفات ، وهو مستقلب

الجلوكوز ، إلى الميتوكوندريا حيث يتم استقلابه إلى الإنزيم المساعد

أسيتيل A بواسطة الإنزيم ، مركب ديهيدروجيناز البيروفات (PDC).

يغذي أسيتيل إنزيم A دورة دورة حامض الستريك ويدعم تخليق ATP ،

 ولكنه أيضًا عامل مشترك / ركيزة مطلوبة لإنزيم الحد من المعدل في

تخليق الميلاتونين ، أريل ألكيلامين N-acetyltransferase (AANAT)

 وهكذا ، عندما تعتمد الميتوكوندريا تحلل السكر الهوائية ، لم يعد البيروفات

 في الميتوكوندريا تتحول إلى أسيتيل أنزيم A لأن PDC يتم تثبيته بواسطة

إنزيم ديهيدروجيناز كيناز (PDK) ؛ لذلك ، نتيجة لعدوى COVID-19 ، لا

تستطيع الميتوكوندريا البلعمية تصنيع الميلاتونين [12].

 بسبب الأنشطة القوية المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات في

الميلاتونين ، فإنه عادة ما يقلل من العاصفة السيتوكينية عالية الالتهاب

ويعادل الجذور الحرة المتولدة وبالتالي يحافظ على سلامة الخلايا ويمنع

تلف الرئة.

في حالة عدم وجود الإنزيم المساعد أسيتيل A ، لم يعد الميلاتونين

الميتوكوندريا متاحًا لمكافحة الاستجابة الالتهابية أو لتحييد أنواع الأكسجين

التفاعلية المتولدة والضرر الهائل الذي يحدث في شجرة الجهاز التنفسي

مما يؤدي إلى العلامات الأولية لمرض COVID-19.

والأهم من ذلك ، يتناقص إنتاج الميلاتونين الداخلي بشكل ملحوظ مع التقدم

في السن خاصة عند الأفراد كبار السن الضعفاء.

وهذا يتفق مع الطبيعة الأكثر خطورة لعدوى COVID-19 لدى كبار السن.

يعد تحلل السكر الهوائي سمة مهمة لحالة الالتهاب العالية لأنه يضمن

المستويات العالية اللازمة من ATP والإمداد الوفير من الجزيئات الحيوية

لضمان توليف وإطلاق الجزيئات الضارة التي تشكل عاصفة السيتوكين.

إن زيادة التحلل السكري الهوائي بالإضافة إلى عدم وجود الميلاتونين

المنتج محليًا يوفر البيئة المثلى ("العاصفة الخلوية" المثالية) لتلف الأنسجة

الضخم الذي يحدث في مرض COVID-19.

 بالنظر إلى المعلومات المذكورة أعلاه ، فإن استخدام الميلاتونين التكميلي

كعلاج للتغلب على عدوى COVID-19 له ما يبرره.

 يعكس الميلاتونين الذي يتم إعطاؤه خارجيًا تحلل السكر الهوائي عن

طريق قمع كل من HIF-1α و mTOR مما يعطل نشاط PDC ويسمح

بتوليف أسيتيل إنزيم A الذي يضمن أيضًا إنتاج الميلاتونين المنتج محليًا

[13]. يوفر الميلاتونين المتولد عن الميتوكوندريا الناتج عن الميتوكوندريا

بالاشتراك مع الميلاتونين بالحقن سلاحًا هائلاً للحد من العاصفة

السيتوكينية وكذلك عواقبها المدمرة وبالتالي تخفيف علامات الإصابة بـ

COVID-19.

 تم توثيق الإجراءات المضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة للميلاتونين

في حماية الرئتين من التلف في العديد من النماذج التجريبية التي تنطوي

على الالتهاب أو الإجهاد التأكسدي (أو كليهما) موثقة جيدًا [14].

 علاوة على ذلك ، فإن الميلاتونين لديه إجراءات مضادة للفيروسات ضد

الفيروسات بخلاف COVID-19 [15،16].

 تشير البيانات الجماعية ، بالإضافة إلى ملفها الشخصي عالي الأمان ، إلى

أن الميلاتونين سيكون فعالًا كعلاج لـ COVID-19 ويدعم توصية التقارير

 المنشورة التي تشجع على استخدامه لهذا الغرض [[3] ، [4] ، [5] و [6]

و [7]].

الميلاتونين غير مكلف وغير سام على مدى جرعة واسعة جدًا ، وله فترة

صلاحية طويلة ويمكن إعطاؤه ذاتيًا وهو ميزة كبيرة عندما يشارك عدد

كبير من الأفراد.

وبالتالي ، فإن استخدام الميلاتونين للتخفيف من جائحة COVID-19

سيكون ممكناً وتدبير مسؤول اجتماعياً لمحاولة

يوضح هذا الشكل استقلاب الجلوكوز التفاضلي في البلاعم الصحي وفي البلاعم المنشط COVID-19.

في البلاعم الصحي ، يدخل البيروفات ، مستقلب الجلوكوز ، الميتوكوندريا حيث يتم تحويله

 إنزيميًا إلى أسيتيل الإنزيم المساعد A بواسطة مركب إنزيمات البيروفات الإنزلاقي (PDC).

الأسيتيل-إنزيم A يغذي دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) ويدعم الفسفرة التأكسدية

 (OXPHOS). بالإضافة إلى ذلك ، أسيتيل-إنزيم A هو عامل مساعد أساسي / ركيزة لإنزيم

الحد من المعدل في تخليق الميلاتونين ، أريلالكيلامين N-acetyltransferase (AANAT).

وهذا يسمح بإنتاج الميلاتونين بانتظام في البلاعم الصحية ؛ يعمل الميلاتونين داخل الخلايا ويتم

إطلاقه في البيئة الخلوية الدقيقة ، ولكن ليس في الدم. في الميتوكوندريا المنشط COVID-19 ،

عبر HIF-1α ، mTOR ، وما إلى ذلك ، يتم تنشيط إنزيم ديهيدروجيناز كيناز (PDK) بقوة ويمنع

PDC (أحمر X). وبالتالي ، لا يتم تصنيع الإنزيم المساعد أسيتيل A ويتعثر OXPHOS

الميتوكوندري مع تخليق ATP الذي يحدث في السيتوسول عن طريق تحلل السكر الهوائية

(تأثير واربورغ). وبالمثل ، يتم إيقاف إنتاج الميلاتونين الميتوكوندريا لذلك يتم حرمان الخلية من

عامل مضاد للأكسدة ومضاد للالتهابات ومن محسن المناعة ، لذا فإن التوليف المرتفع

 للسيتوكينات الالتهابية يذهب دون جدال وينتج عن عاصفة السيتوكين. 5-HT = السيروتونين ؛

ASMT = أسيتيل سيروتونين ميثيل ترانسفيراز ؛ CoA = الإنزيم المساعد A ؛ IMM = غشاء

الميتوكوندريا الداخلية ؛ HIF-1α = العامل المستحث بنقص الأكسجة -1α ؛ mTOR = هدف

الثدييات للراباميسين ؛ NAS = N-acetylserotonin ؛ OMM = غشاء الميتوكوندريا

الخارجي ؛ PPP = مسار فوسفات البنتوز